CHIO3-försök: kemoterapi kombinerat med immunkontrollpunktshämmare för operabelt stadium IIIA/B icke-småcellig lungcancer

Driftskriterier:

1. ECOG-prestandastatus 0-1.
2. Frånvaro av större associerade komorbiditeter som ökar operationsrisken till en oacceptabel nivå.
3. Lungfunktionskapacitet som kan tolerera den föreslagna lungresektionen. FEV1 minst 2 L. Om mindre än 2 L måste den förväntade postoperativa forcerade utandningsvolymen på 1 sekund (FEV1) vara >0,8 L eller vara >35 % av det förutsagda värdet. Postoperativt förväntad DLCO ≥35 % krävs.

Inklusionskriterier:

1. Patienter som är minst 18 år gamla.
2. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestandastatus 0-1.
3. Förväntad livslängd på minst 12 veckor.
4. Patienter med potentiellt resekterbar IIIA/B (T1-3, N2) NSCLC (enligt den 8:e International Association for the Study of Lung Cancer-klassificering) som är kandidater för operation med avsikt att R0-resektion. Invasiv T3-sjukdom (t.ex. frenisk nerv, hjärtsäck, annan bröstvägg än Pancoast superior sulcus) kan inkluderas om kirurgen och studieteamet anser att det är resektabelt. T4-sjukdom enligt AJCC 8:e upplagan stadiesystem är utesluten på grund av bristen på nytta av kirurgi i T4N2.
5. Patienterna måste utvärderas av en thoraxkirurg inom 4 veckor efter registrering.
6. Operationsförmåga definieras som att ha adekvat lung-, hjärt-, njur-, närings-, muskuloskeletal-, neurologisk och kognitiv kapacitet för att genomgå större lungresektion med acceptabel morbiditet och mortalitet.
7. N2-noder måste vara diskreta (dvs. inte invadera omgivande strukturer) och mindre än 3 cm i maximal diameter.
8. Mätbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1).

9. Patologiskt bevisad N2-sjukdom inom 4 veckor efter registrering. PET/CT-positivitet i de ipsilaterala mediastinala noderna kommer inte att vara tillräcklig för att fastställa N2-nodalstatus. Mediastinal lymfkörtelprovtagningsbiopsi krävs preoperativt av minst ett av följande:

   • Endobronkial ultraljud Transbronchial Needle Aspiration (EBUS-TBNA);
   • Mediastinoskopi;
   • Mediastinotomi (Chamberlain-förfarande);
   • Endoskopisk ultraljudsstyrd nodaspiration (EUS);
   • Videoassisterad torakoskopi; ELLER
   • Finnålsaspiration genom bildvägledning.
   • Endobronkial ultraljud (EBUS) eller mediastinoskopi eller annan vävnadsprovtagning (minst 2 stationer måste biopsieras, med minst en station positiv för N2-sjukdom). Om det finns några mediastinala noder som är misstänkta genom CT (>1,5 cm) eller PET på N3-stationer måste de biopsieras. Om biopsi bevisat inblandning i en N3-station utesluts patienten.

10. Mediastinal nodal biopsi eller aspiration kan endast utelämnas i de speciella omständigheter där ALLT av följande är sant:

    • Tumören är vänstersidig;
    • Den enda mediastinala nodala inblandningen är en nod som är synlig i AP-regionen (nivå 5) på CT-skanning;
    • Distinkt primärtumör separat från noderna; OCH
    • Biopsi bevisad icke-småcellig histologi från primärtumören.
11. Ingen tidigare historia av thoraxstrålning.

12. Organ- och märgfunktionsdefinitioner (exempel nedan)

    • leukocyter ≥3 000/mcL
    • absolut neutrofilantal ≥1 500/mcL
    • trombocyter ≥100 000/mcL
    • Hemoglobin >9,0 g/dL
    • totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionell övre normalgräns
    • kreatinin inom normala institutionella gränser ELLER
    • kreatininclearance ≥60 ml/min/1,73 m2 för deltagare med kreatininnivåer över institutionell normal.
13. Patienter är kapabla att ge informerat samtycke och/eller har ett acceptabelt surrogat som kan ge samtycke för patientens räkning.
14. Icke gravid och icke ammande. Effekten av durvalumab på fostret är okänd.
15. Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 3 månader efter den sista dosen av studiemedicin. Patienter i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens >1 år.

16. Bevis på postmenopausal status eller negativt urin- eller serumgraviditetstest för kvinnliga premenopausala patienter. Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor <50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormonnivåer i postmenopausala intervallet för institutionen eller genomgått kirurgisk sterilisering ( bilateral ooforektomi eller hysterektomi).
    • Kvinnor ≥50 år skulle betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste menstruation för >1 år sedan, haft kemoterapiinducerad klimakteriet med senaste mens > 1 år sedan, eller genomgick kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi, bilateral salpingektomi eller hysterektomi).
17. Patienten är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning.
18. Manliga patienter måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 12 veckor efter den sista dosen av studieterapin.

Exklusions kriterier:

1. All tidigare behandling för NSCLC.
2. Tidigare thoraxstrålning.
3. Patienter med ≥Grad 2 perifer neuropati.
4. Alla aktiva eller tidigare autoimmuna sjukdomar (inklusive någon historia av inflammatorisk tarmsjukdom) eller historia av ett syndrom som krävde systemiska steroider eller immunsuppressiva mediciner, förutom patienter med vitiligo eller försvunnit astma/atopi hos barn.
5. Patienter som behöver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (>10 mg dagliga prednisonekvivalenter) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter administrering av studieläkemedlet. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningsdoser <10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom.
6. Patienter med tidigare maligniteter (förutom icke-melanom hudcancer, in situ urinblåsa, mag-, bröst-, kolon- eller livmoderhalscancer/dysplasi) exkluderas såvida inte en fullständig remission uppnåddes minst 2 år innan studiestart och ingen ytterligare behandling krävs eller förväntas för att krävas under studietiden.
7. Historik om solid organtransplantation.
8. N3 nodal sjukdom.
9. Blandad småcellig/NSCLC kommer att uteslutas.
10. Gravid eller ammande.
11. Historik om allogen organtransplantation.

12. Aktiva eller tidigare dokumenterade autoimmuna eller inflammatoriska sjukdomar (inklusive inflammatorisk tarmsjukdom [t.ex. kolit eller Crohns sjukdom], aktiv divertikulit med undantag av divertikulos, systemisk lupus erythematosus, sarkoidossyndrom eller Wegeners syndrom [granulomatos med polyangiit, Graves' sjukdom, artrit, hypofysit, uveit, etc]). Följande är undantag från detta kriterium:

    • Patienter med vitiligo eller alopeci.
    • Patienter med hypotyreos (t.ex. efter Hashimoto-syndrom) stabila på hormonersättning.
    • Varje kronisk hudåkomma som inte kräver systemisk terapi.
    • Patienter utan aktiv sjukdom under de senaste 5 åren kan inkluderas men endast efter samråd med studieläkaren.
    • Patienter med celiaki kontrolleras av enbart diet.
13. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, interstitiell lungsjukdom, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom som skulle/social sjukdom begränsa efterlevnaden av studiekraven, avsevärt öka risken för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
14. Medel QT-intervall korrigerat för hjärtfrekvens med Fridericias formel (QTcF) ≥470 ms beräknat.