Sperimentazione CHIO3: emoterapia combinata con inibitore del checkpoint immunitario per carcinoma polmonare non a piccole cellule in stadio IIIA/B operabile

Criteri di operatività:

1. Stato delle prestazioni ECOG 0-1.
2. Assenza di importanti comorbidità associate che aumentano il rischio chirurgico a un livello inaccettabile.
3. Capacità della funzione polmonare in grado di tollerare la resezione polmonare proposta. FEV1 almeno 2 L. Se inferiore a 2 L, il volume espiratorio forzato postoperatorio previsto in 1 secondo (FEV1) deve essere >0,8 L o essere > 35% del valore previsto. È richiesta una DLCO predetta postoperatoria ≥35%.

Criterio di inclusione:

1. Pazienti che hanno almeno 18 anni di età.
2. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
3. Aspettativa di vita di almeno 12 settimane.
4. Pazienti con NSCLC potenzialmente resecabile IIIA/B (T1-3, N2) (secondo la classificazione dell'8a Associazione internazionale per lo studio del cancro del polmone) candidati a intervento chirurgico con intento di resezione R0. La malattia invasiva T3 (p. es., nervo frenico, pericardio, parete toracica diversa dal solco superiore di Pancoast) può essere inclusa se il chirurgo e il team dello studio la ritengono resecabile. La malattia T4 secondo il sistema di stadiazione AJCC 8a edizione è esclusa data la mancanza di benefici della chirurgia in T4N2.
5. I pazienti devono essere valutati da un chirurgo toracico entro 4 settimane dalla registrazione.
6. L'operabilità è definita come avere un'adeguata capacità polmonare, cardiaca, renale, nutrizionale, muscoloscheletrica, neurologica e cognitiva per sottoporsi a resezione polmonare maggiore con morbilità e mortalità accettabili.
7. I nodi N2 devono essere discreti (cioè non invadenti le strutture circostanti) e avere un diametro massimo inferiore a 3 cm.
8. Malattia misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1).

9. Malattia N2 patologicamente provata entro 4 settimane dalla registrazione. La positività PET/TC nei linfonodi mediastinici ipsilaterali non sarà sufficiente per stabilire lo stato linfonodale N2. La biopsia del prelievo del linfonodo mediastinico è richiesta prima dell'intervento da almeno uno dei seguenti:

   • Endobronchial Ultrasound Transbronchial Needle Aspiration (EBUS-TBNA);
   • Mediastinoscopia;
   • Mediastinotomia (procedura di Chamberlain);
   • Aspirazione linfonodale guidata da ecografia endoscopica (EUS);
   • Toracoscopia videoassistita; O
   • Aspirazione con ago sottile mediante guida per immagini.
   • Ecografia endobronchiale (EBUS) o mediastinoscopia o altro prelievo di tessuto (almeno 2 stazioni devono essere biopsiate, con almeno una stazione positiva per malattia N2). Se sono presenti linfonodi mediastinici sospetti alla TC (>1,5 cm) o alla PET nelle stazioni N3, devono essere sottoposti a biopsia. Se la biopsia dimostra il coinvolgimento in una stazione N3, il paziente è escluso.

10. La biopsia o l'aspirazione linfonodale mediastinica può essere omessa solo nella circostanza speciale in cui TUTTE le seguenti condizioni sono vere:

    • Il tumore è a sinistra;
    • L'unico coinvolgimento linfonodale mediastinico è un nodo visibile nella regione AP (livello 5) alla TC;
    • Tumore primario distinto separato dai nodi; E
    • Biopsia provata istologia non a piccole cellule dal tumore primario.
11. Nessuna storia precedente di radiazioni toraciche.

12. Definizioni delle funzioni degli organi e del midollo (esempio sotto)

    • leucociti ≥3.000/mcL
    • conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
    • piastrine ≥100.000/mcL
    • Emoglobina >9,0 g/dL
    • bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superiore istituzionale del normale
    • creatinina entro i normali limiti istituzionali OPPURE
    • clearance della creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 per i partecipanti con livelli di creatinina al di sopra del normale istituzionale.
13. I pazienti sono in grado di dare il consenso informato e/o hanno un surrogato accettabile in grado di dare il consenso per conto del soggetto.
14. Non incinta e non allattante. L'effetto di durvalumab sul feto non è noto.
15. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti in età fertile sono quelli che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi da mestruazioni > 1 anno.

16. Evidenza dello stato postmenopausale o test di gravidanza urinario o sierico negativo per le pazienti in premenopausa di sesso femminile. Le donne saranno considerate in postmenopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne <50 anni di età sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante nel range postmenopausale per l'istituto o sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica. ovariectomia bilaterale o isterectomia).
    • Le donne di età ≥50 anni sarebbero considerate in postmenopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con le ultime mestruazioni >1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con le ultime mestruazioni > 1 anno fa, o sottoposti a sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o isterectomia).
17. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
18. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 12 settimane dopo l'ultima dose della terapia in studio.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi trattamento precedente per NSCLC.
2. Precedente radioterapia toracica.
3. Pazienti con neuropatia periferica di grado ≥ 2.
4. Qualsiasi malattia autoimmune attiva o anamnestica (inclusa qualsiasi storia di malattia infiammatoria intestinale) o anamnesi di una sindrome che ha richiesto steroidi sistemici o farmaci immunosoppressori, ad eccezione dei pazienti con vitiligine o asma/atopia infantile risolta.
5. - Pazienti che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalenti di prednisone >10 mg al giorno) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco oggetto dello studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche <10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.
6. I pazienti con pregressi tumori maligni (ad eccezione dei tumori cutanei diversi dal melanoma, dei tumori/displasia in situ della vescica, dello stomaco, della mammella, del colon o della cervice uterina) sono esclusi a meno che non sia stata raggiunta una remissione completa almeno 2 anni prima dell'ingresso nello studio e non sia richiesta o prevista alcuna terapia aggiuntiva per essere richiesto durante il periodo di studio.
7. Storia del trapianto di organi solidi.
8. Malattia linfonodale N3.
9. Verrà escluso lo studio misto a piccole cellule/NSCLC.
10. Incinta o allattamento.
11. Storia del trapianto di organi allogenici.

12. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [p. artrite, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

    • Pazienti con vitiligine o alopecia.
    • Pazienti con ipotiroidismo (p. es., a seguito della sindrome di Hashimoto) stabili con terapia ormonale sostitutiva.
    • Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica.
    • I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio.
    • Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta.
13. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto.
14. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolata.