Estudo CHIO3: Quimioterapia combinada com inibidor de checkpoint imunológico para câncer de pulmão de células não pequenas estágio IIIA/B operável

Critérios de operabilidade:

1. Status de desempenho ECOG 0-1.
2. Ausência de comorbidades associadas importantes que elevem o risco da cirurgia a um nível inaceitável.
3. Capacidade de função pulmonar capaz de tolerar a ressecção pulmonar proposta. VEF1 de pelo menos 2 L. Se for menor que 2 L, o volume expiratório forçado pós-operatório previsto em 1 segundo (FEV1) deve ser > 0,8 L ou ser >35% do valor previsto. É necessária uma DLCO prevista pós-operatória ≥35%.

Critério de inclusão:

1. Pacientes com pelo menos 18 anos de idade.
2. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
3. Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas.
4. Pacientes com NSCLC potencialmente ressecável IIIA/B (T1-3, N2) (de acordo com a classificação da 8ª Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão) que são candidatos à cirurgia com intenção de ressecção R0. A doença invasiva T3 (por exemplo, nervo frênico, pericárdio, parede torácica diferente do sulco superior de Pancoast) pode ser incluída se o cirurgião e a equipe do estudo considerarem que é ressecável. A doença T4 de acordo com o sistema de estadiamento da 8ª edição da AJCC é excluída devido à falta de benefício da cirurgia em T4N2.
5. Os pacientes devem ser avaliados por um cirurgião torácico dentro de 4 semanas após o registro.
6. Operabilidade é definida como tendo capacidade pulmonar, cardíaca, renal, nutricional, musculoesquelética, neurológica e cognitiva adequada para se submeter a ressecção pulmonar maior com morbidade e mortalidade aceitáveis.
7. Os nódulos N2 devem ser discretos (ou seja, não invadindo as estruturas circundantes) e com menos de 3 cm de diâmetro máximo.
8. Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1).

9. Doença N2 patologicamente comprovada dentro de 4 semanas após o registro. A positividade de PET/CT nos linfonodos mediastinais ipsilaterais não será suficiente para estabelecer o status nodal N2. A biópsia por amostragem de linfonodo mediastinal é necessária no pré-operatório por pelo menos um dos seguintes:

   • Aspiração por Agulha Transbrônquica por Ultrassom Endobrônquico (EBUS-TBNA);
   • Mediastinoscopia;
   • Mediastinotomia (procedimento de Chamberlain);
   • Aspiração de linfonodo guiada por ultrassom endoscópico (EUS);
   • Toracoscopia videoassistida; OU
   • Punção aspirativa por agulha fina guiada por imagem.
   • Ultrassonografia endobrônquica (EBUS) ou mediastinoscopia ou outra amostragem de tecido (pelo menos 2 estações devem ser biopsiadas, com pelo menos uma estação positiva para doença N2). Se houver nódulos mediastinais suspeitos por TC (>1,5 cm) ou PET nas estações N3, eles devem ser biopsiados. Se a biópsia comprovar envolvimento em uma estação N3, o paciente é excluído.

10. A biópsia ou aspiração do linfonodo mediastinal só pode ser omitida em circunstâncias especiais em que TODAS as seguintes afirmações são verdadeiras:

    • O tumor é do lado esquerdo;
    • O único envolvimento nodal mediastinal é um nódulo visível na região AP (nível 5) na tomografia computadorizada;
    • Tumor primário distinto separado dos gânglios; E
    • Histologia de células não pequenas comprovada por biópsia do tumor primário.
11. Sem história prévia de irradiação torácica.

12. Definições de funções de órgãos e medulas (exemplo abaixo)

    • leucócitos ≥3.000/mcL
    • contagem absoluta de neutrófilos ≥1.500/mcL
    • plaquetas ≥100.000/mcL
    • Hemoglobina >9,0 g/dL
    • bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite superior institucional do normal
    • creatinina dentro dos limites institucionais normais OU
    • depuração de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para participantes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
13. Os pacientes são capazes de dar consentimento informado e/ou têm um substituto aceitável capaz de dar consentimento em nome do sujeito.
14. Não grávida e não amamentando. O efeito de durvalumabe no feto é desconhecido.
15. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar 2 métodos de controle de natalidade ou ser cirurgicamente estéreis, ou abster-se de atividade heterossexual durante o estudo até 3 meses após a última dose da medicação do estudo. Pacientes com potencial para engravidar são aquelas que não foram esterilizadas cirurgicamente ou não menstruaram por mais de 1 ano.

16. Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se estiverem amenorréicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

    • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a esterilização cirúrgica ( ooforectomia bilateral ou histerectomia).
    • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, menopausa induzida por quimioterapia com última menstruação > 1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
17. O paciente deseja e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.
18. Os pacientes do sexo masculino devem concordar em usar um método contraceptivo adequado começando com a primeira dose da terapia em estudo até 12 semanas após a última dose da terapia em estudo.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento anterior para NSCLC.
2. Radiação torácica prévia.
3. Pacientes com neuropatia periférica ≥Grau 2.
4. Qualquer doença ativa ou história de doença autoimune (incluindo qualquer história de doença inflamatória intestinal) ou história de uma síndrome que requeira esteróides sistêmicos ou medicamentos imunossupressores, exceto para pacientes com vitiligo ou asma/atopia infantil resolvida.
5. Pacientes que necessitam de tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de equivalentes de prednisona) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteroides tópicos ou inalatórios e doses de reposição adrenal <10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
6. Pacientes com malignidades prévias (exceto câncer de pele não melanoma, câncer in situ de bexiga, estômago, mama, cólon ou câncer/displasia cervical) são excluídos, a menos que uma remissão completa tenha sido alcançada pelo menos 2 anos antes da entrada no estudo e nenhuma terapia adicional seja necessária ou antecipada para necessário durante o período de estudo.
7. História do transplante de órgãos sólidos.
8. Doença nodal N3.
9. Células pequenas mistas/NSCLC serão excluídos.
10. Grávida ou amamentando.
11. Histórico de transplante alogênico de órgãos.

12. Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite ativa com exceção de diverticulose, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, doença reumatóide artrite, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

    • Pacientes com vitiligo ou alopecia.
    • Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​com reposição hormonal.
    • Qualquer condição crônica da pele que não requer terapia sistêmica.
    • Pacientes sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser incluídos, mas somente após consulta com o médico do estudo.
    • Pacientes com doença celíaca controlados apenas com dieta.
13. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, hipertensão não controlada, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar intersticial, condições gastrointestinais crónicas graves associadas a diarreia ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitar a conformidade com os requisitos do estudo, aumentar substancialmente o risco de incorrer em EAs ou comprometer a capacidade do paciente de fornecer consentimento informado por escrito.
14. Intervalo QT médio corrigido para frequência cardíaca usando a fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado.