Ensayo CHIO3: quimioterapia combinada con un inhibidor del punto de control inmunitario para el cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio IIIA/B operable

Criterios de operatividad:

1. Estado de rendimiento ECOG 0-1.
2. Ausencia de comorbilidades mayores asociadas que aumenten el riesgo quirúrgico a un nivel inaceptable.
3. Capacidad de función pulmonar capaz de tolerar la resección pulmonar propuesta. FEV1 de al menos 2 L. Si es inferior a 2 L, el volumen espiratorio forzado posoperatorio previsto en 1 segundo (FEV1) debe ser >0,8 L o ser >35% del valor predicho. Se requiere una DLCO predicha posoperatoria ≥35 %.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que tengan al menos 18 años de edad.
2. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.
3. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.
4. Pacientes con CPCNP IIIA/B (T1-3, N2) potencialmente resecable (según la 8.ª clasificación de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón) que son candidatos para cirugía con intención de resección R0. La enfermedad T3 invasiva (p. ej., nervio frénico, pericardio, pared torácica distinta del surco superior de Pancoast) puede incluirse si el cirujano y el equipo de estudio consideran que es resecable. Se excluye la enfermedad T4 según el sistema de estadificación de la octava edición del AJCC dada la falta de beneficio de la cirugía en T4N2.
5. Los pacientes deben ser evaluados por un cirujano torácico dentro de las 4 semanas posteriores al registro.
6. La operabilidad se define como la capacidad pulmonar, cardíaca, renal, nutricional, musculoesquelética, neurológica y cognitiva adecuada para someterse a una resección pulmonar mayor con una morbilidad y mortalidad aceptables.
7. Los nodos N2 deben ser discretos (es decir, no invadir las estructuras circundantes) y tener menos de 3 cm de diámetro máximo.
8. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1).

9. Enfermedad N2 comprobada patológicamente dentro de las 4 semanas posteriores al registro. La positividad de PET/TC en los ganglios mediastínicos ipsilaterales no será suficiente para establecer el estado de los ganglios N2. Se requiere una biopsia de muestreo de ganglios linfáticos mediastínicos antes de la operación por al menos uno de los siguientes:

   • Aspiración con aguja transbronquial por ultrasonido endobronquial (EBUS-TBNA);
   • Mediastinoscopia;
   • Mediastinotomía (procedimiento de Chamberlain);
   • Aspiración de nódulo guiada por ecografía endoscópica (EUS);
   • toracoscopia asistida por video; O
   • Aspiración con aguja fina guiada por imagen.
   • Ultrasonido endobronquial (EBUS) o mediastinoscopia u otro muestreo de tejido (al menos 2 estaciones deben ser biopsiadas, con al menos una estación positiva para enfermedad N2). Si hay ganglios mediastínicos sospechosos por TC (> 1,5 cm) o PET en estaciones N3, se deben biopsiar. Si la biopsia demuestra compromiso en una estación N3, el paciente es excluido.

10. La biopsia o aspiración del ganglio mediastínico solo puede omitirse en las circunstancias especiales en las que TODO lo siguiente es cierto:

    • El tumor es del lado izquierdo;
    • La única afectación ganglionar mediastínica es un ganglio visible en la región AP (nivel 5) en la tomografía computarizada;
    • Tumor primario distinto separado de los ganglios; Y
    • Histología de células no pequeñas comprobada por biopsia del tumor primario.
11. Sin antecedentes de radiación torácica.

12. Definiciones de funciones de órganos y médula (ejemplo a continuación)

    • leucocitos ≥3.000/mcL
    • recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mcL
    • plaquetas ≥100.000/mcL
    • Hemoglobina >9,0 g/dl
    • bilirrubina total dentro de los límites institucionales normales
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × límite superior institucional de la normalidad
    • creatinina dentro de los límites institucionales normales O
    • aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min/1,73 m2 para participantes con niveles de creatinina por encima de lo normal institucional.
13. Los pacientes son capaces de dar su consentimiento informado y/o tienen un sustituto aceptable capaz de dar su consentimiento en nombre del sujeto.
14. No embarazada y no lactante. Se desconoce el efecto de durvalumab en el feto.
15. Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 3 meses después de la última dosis del medicamento del estudio. Las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruaciones por más de 1 año.

16. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometieron a esterilización quirúrgica ( ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación > Hace 1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).
17. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
18. Los pacientes varones deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 12 semanas después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento previo para NSCLC.
2. Radiación torácica previa.
3. Pacientes con neuropatía periférica ≥Grado 2.
4. Cualquier enfermedad autoinmune activa o con antecedentes (incluidos los antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal) o antecedentes de un síndrome que requirió esteroides sistémicos o medicamentos inmunosupresores, excepto en pacientes con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta.
5. Pacientes que requieren tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg de equivalentes diarios de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores a la administración del fármaco del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal <10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
6. Los pacientes con neoplasias malignas previas (excepto cánceres de piel no melanoma, cáncer/displasia in situ de vejiga, gástrico, mama, colon o cuello uterino) están excluidos a menos que se haya logrado una remisión completa al menos 2 años antes del ingreso al estudio y no se requiera ni se anticipe terapia adicional para ser requerido durante el período de estudio.
7. Historia del trasplante de órgano sólido.
8. Enfermedad ganglionar N3.
9. Se excluirá la mezcla de células pequeñas/NSCLC.
10. Embarazada o amamantando.
11. Historia del trasplante alogénico de órganos.

12. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal [p. ej., colitis o enfermedad de Crohn], diverticulitis activa con la excepción de diverticulosis, lupus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, enfermedad reumatoide artritis, hipofisitis, uveítis, etc.]). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia.
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después del síndrome de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal.
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
    • Pacientes con enfermedad celíaca controlados solo con dieta.
13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
14. Intervalo QT medio corregido por la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculado.