CHIO3-Studie: CHemotherapie in Kombination mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren für operablen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs im Stadium IIIA/B

Bedienbarkeitskriterien:

1. ECOG-Leistungsstatus 0-1.
2. Fehlen wichtiger assoziierter Komorbiditäten, die das Operationsrisiko auf ein inakzeptables Niveau erhöhen.
3. Lungenfunktionsfähigkeit, die in der Lage ist, die vorgeschlagene Lungenresektion zu tolerieren. FEV1 mindestens 2 l. Bei weniger als 2 l muss das prognostizierte postoperative forcierte Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) > 0,8 sein L oder > 35 % des vorhergesagten Werts sein. Postoperativ ist ein vorhergesagter DLCO von ≥ 35 % erforderlich.

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die mindestens 18 Jahre alt sind.
2. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
3. Lebenserwartung von mindestens 12 Wochen.
4. Patienten mit potenziell resektablem IIIA/B (T1-3, N2) NSCLC (gemäß der Klassifikation der 8. International Association for the Study of Lung Cancer), die Kandidaten für eine Operation mit der Absicht einer R0-Resektion sind. Eine invasive T3-Erkrankung (z. B. N. phrenicus, Perikard, andere Brustwand als Sulcus Pancoast superior) kann eingeschlossen werden, wenn der Chirurg und das Studienteam sie für resektabel halten. T4-Erkrankung gemäß AJCC 8th Edition Staging-System ist ausgeschlossen, da eine Operation bei T4N2 keinen Nutzen bringt.
5. Die Patienten müssen innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung von einem Thoraxchirurgen untersucht werden.
6. Operabilität ist definiert als ausreichende Lungen-, Herz-, Nieren-, Ernährungs-, Muskel-Skelett-, neurologische und kognitive Kapazität, um sich einer größeren Lungenresektion mit akzeptabler Morbidität und Mortalität zu unterziehen.
7. N2-Knoten müssen diskret sein (dh nicht in umgebende Strukturen eindringen) und einen maximalen Durchmesser von weniger als 3 cm haben.
8. Messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1).

9. Pathologisch nachgewiesene N2-Erkrankung innerhalb von 4 Wochen nach Registrierung. PET/CT-Positivität in den ipsilateralen Mediastinalknoten reicht nicht aus, um den N2-Knotenstatus festzustellen. Eine Entnahmebiopsie aus mediastinalen Lymphknoten ist präoperativ von mindestens einem der folgenden Punkte erforderlich:

   • Endobronchialer Ultraschall Transbronchiale Nadelaspiration (EBUS-TBNA);
   • Mediastinoskopie;
   • Mediastinotomie (Chamberlain-Verfahren);
   • Endoskopische ultraschallgeführte Knotenaspiration (EUS);
   • Videounterstützte Thorakoskopie; ODER
   • Feinnadelaspiration durch Bildführung.
   • Endobronchialer Ultraschall (EBUS) oder Mediastinoskopie oder andere Gewebeentnahmen (mindestens 2 Stationen müssen biopsiert werden, wobei mindestens eine Station positiv für die N2-Krankheit ist). Bei mittels CT (> 1,5 cm) oder PET verdächtigen Mediastinalknoten in N3-Stationen müssen diese biopsiert werden. Bei bioptisch nachgewiesener Beteiligung an einer N3-Station wird der Patient ausgeschlossen.

10. Auf eine Biopsie oder Aspiration des Mediastinalknotens kann nur unter besonderen Umständen verzichtet werden, wenn ALLE der folgenden Punkte zutreffen:

    • Der Tumor ist linksseitig;
    • Die einzige mediastinale Knotenbeteiligung ist ein Knoten, der in der AP-Region (Ebene 5) auf dem CT-Scan sichtbar ist;
    • Ausgeprägter Primärtumor getrennt von den Knoten; UND
    • Biopsiegeprüfte nicht-kleinzellige Histologie des Primärtumors.
11. Keine Thoraxbestrahlung in der Vorgeschichte.

12. Definitionen von Organ- und Markfunktionen (Beispiel unten)

    • Leukozyten ≥3.000/μl
    • absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/μl
    • Blutplättchen ≥ 100.000/μl
    • Hämoglobin >9,0 g/dl
    • Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × institutionelle Obergrenze des Normalwerts
    • Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER
    • Kreatinin-Clearance ≥60 ml/min/1,73 m2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert.
13. Patienten sind in der Lage, ihre Einwilligung nach Aufklärung zu erteilen und/oder haben einen akzeptablen Stellvertreter, der in der Lage ist, im Namen des Probanden ihre Einwilligung zu erteilen.
14. Nicht schwanger und nicht stillend. Die Wirkung von Durvalumab auf den Fötus ist nicht bekannt.
15. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, 2 Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder chirurgisch steril zu sein oder für den Verlauf der Studie bis 3 Monate nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten. Patientinnen im gebärfähigen Alter sind solche, die nicht chirurgisch sterilisiert wurden oder die keine Menstruation > 1 Jahr hatten.

16. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung haben oder sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen haben ( bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie).
    • Frauen ≥ 50 Jahre gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menstruation hatten > vor 1 Jahr oder einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie).
17. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge.
18. Männliche Patienten müssen damit einverstanden sein, beginnend mit der ersten Dosis der Studientherapie bis 12 Wochen nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Jede vorherige Behandlung von NSCLC.
2. Vorherige Thoraxbestrahlung.
3. Patienten mit peripherer Neuropathie ≥ Grad 2.
4. Jede aktive oder anamnestische Autoimmunerkrankung (einschließlich aller anamnestisch entzündlichen Darmerkrankungen) oder Anamnese eines Syndroms, das systemische Steroide oder immunsuppressive Medikamente erforderte, mit Ausnahme von Patienten mit Vitiligo oder abgeklungenem Asthma/Atopie im Kindesalter.
5. Patienten, die innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednison-Äquivalente) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten benötigen. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von < 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
6. Patienten mit früheren malignen Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs, In-situ-Blasen-, Magen-, Brust-, Dickdarm- oder Gebärmutterhalskrebs/Dysplasie) sind ausgeschlossen, es sei denn, eine vollständige Remission wurde mindestens 2 Jahre vor Studieneintritt erreicht und es ist keine zusätzliche Therapie erforderlich oder zu erwarten während des Studiums erforderlich sein.
7. Geschichte der Transplantation solider Organe.
8. Erkrankung des N3-Knotens.
9. Gemischte kleinzellige/NSCLC werden ausgeschlossen.
10. Schwanger oder stillend.
11. Geschichte der allogenen Organtransplantation.

12. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], aktive Divertikulitis mit Ausnahme von Divertikulose, systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Basedow-Krankheit, rheumatoider Arthritis Arthritis, Hypophysitis, Uveitis usw.]). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie.
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Syndrom), die auf Hormonersatz stabil sind.
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert.
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
    • Patienten mit Zöliakie, die allein durch Diät kontrolliert werden.
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, schwere chronische Magen-Darm-Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dies verursachen würden die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
14. Mittleres QT-Intervall, korrigiert für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) ≥470 ms berechnet.