Essai CHIO3 : Chimiothérapie associée à un inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour le cancer du poumon non à petites cellules opérable de stade IIIA/B

Critères d'opérabilité :

1. Statut de performance ECOG 0-1.
2. Absence de comorbidités majeures associées qui augmentent le risque chirurgical à un niveau inacceptable.
3. Capacité de la fonction pulmonaire capable de tolérer la résection pulmonaire proposée. VEMS d'au moins 2 L. Si moins de 2 L, le volume expiratoire forcé postopératoire prédit en 1 seconde (VEMS) doit être > 0,8 L ou être > 35 % de la valeur prédite. Une DLCO postopératoire prédite ≥ 35 % est requise.

Critère d'intégration:

1. Patients âgés d'au moins 18 ans.
2. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-1.
3. Espérance de vie d'au moins 12 semaines.
4. Patients atteints d'un CPNPC IIIA/B (T1-3, N2) potentiellement résécable (selon la classification de la 8e Association internationale pour l'étude du cancer du poumon) qui sont candidats à une intervention chirurgicale avec l'intention d'une résection R0. La maladie invasive T3 (p. ex., nerf phrénique, péricarde, paroi thoracique autre que le sillon supérieur de Pancoast) peut être incluse si le chirurgien et l'équipe d'étude la jugent résécable. La maladie T4 selon le système de stadification de la 8e édition de l'AJCC est exclue compte tenu de l'absence de bénéfice de la chirurgie dans le T4N2.
5. Les patients doivent être évalués par un chirurgien thoracique dans les 4 semaines suivant l'inscription.
6. L'opérabilité est définie comme ayant une capacité pulmonaire, cardiaque, rénale, nutritionnelle, musculo-squelettique, neurologique et cognitive adéquate pour subir une résection pulmonaire majeure avec une morbidité et une mortalité acceptables.
7. Les nœuds N2 doivent être discrets (c'est-à-dire qu'ils n'envahissent pas les structures environnantes) et moins de 3 cm de diamètre maximum.
8. Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1).

9. Maladie N2 pathologiquement prouvée dans les 4 semaines suivant l'enregistrement. La positivité PET/CT dans les ganglions médiastinaux homolatéraux ne sera pas suffisante pour établir le statut ganglionnaire N2. Une biopsie d'échantillonnage des ganglions lymphatiques médiastinaux est requise avant l'opération par au moins l'un des éléments suivants :

   • Aspiration à l'aiguille transbronchique par ultrasons endobronchiques (EBUS-TBNA);
   • médiastinoscopie ;
   • Médiastinotomie (procédure de Chamberlain);
   • Aspiration ganglionnaire guidée par échographie endoscopique (EUS);
   • Thoracoscopie vidéo-assistée ; OU
   • Aspiration à l'aiguille fine par guidage d'image.
   • Échographie endobronchique (EBUS) ou médiastinoscopie ou autre prélèvement de tissus (au moins 2 stations doivent être biopsiées, avec au moins une station positive pour la maladie N2). S'il existe des ganglions médiastinaux suspects au scanner (> 1,5 cm) ou au PET dans les stations N3, ils doivent être biopsiés. Si la biopsie prouve une implication dans une station N3, le patient est exclu.

10. La biopsie ou l'aspiration ganglionnaire médiastinale ne peut être omise que dans les circonstances particulières où TOUS les éléments suivants sont vrais :

    • La tumeur est du côté gauche;
    • La seule atteinte ganglionnaire médiastinale est un ganglion visible dans la région AP (niveau 5) au scanner ;
    • Tumeur primaire distincte séparée des ganglions ; ET
    • Histologie non à petites cellules prouvée par biopsie de la tumeur primaire.
11. Aucun antécédent de radiothérapie thoracique.

12. Définitions des fonctions des organes et de la moelle (exemple ci-dessous)

    • leucocytes ≥3 000/mcL
    • nombre absolu de neutrophiles ≥1 500/mcL
    • plaquettes ≥100 000/mcL
    • Hémoglobine > 9,0 g/dL
    • bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
    • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × limite supérieure institutionnelle de la normale
    • créatinine dans les limites institutionnelles normales OU
    • clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min/1,73 m2 pour les participants ayant des niveaux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle.
13. Les patients sont capables de donner un consentement éclairé et/ou ont un substitut acceptable capable de donner son consentement au nom du sujet.
14. Non enceinte et non allaitante. L'effet du durvalumab sur le fœtus est inconnu.
15. Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent être disposées à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes en âge de procréer sont celles qui n'ont pas été stérilisées chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de règles > 1 an.

16. Preuve de statut postménopausique ou test de grossesse urinaire ou sérique négatif pour les patientes préménopausées. Les femmes seront considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois sans autre cause médicale. Les exigences suivantes en fonction de l'âge s'appliquent :

    • Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si elles ont des taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante dans la fourchette postménopausique de l'établissement ou ont subi une stérilisation chirurgicale ( ovariectomie bilatérale ou hystérectomie).
    • Les femmes de ≥ 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles ont été aménorrhéiques pendant 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes, ont eu une ménopause radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an, ont eu une ménopause induite par la chimiothérapie avec dernières règles > il y a 1 an, ou a subi une stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale ou hystérectomie).
17. Le patient est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.
18. Les patients de sexe masculin doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 12 semaines après la dernière dose du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement antérieur pour NSCLC.
2. Radiothérapie thoracique préalable.
3. Patients atteints de neuropathie périphérique de grade ≥ 2.
4. Tout actif ou antécédent de maladie auto-immune (y compris tout antécédent de maladie intestinale inflammatoire) ou antécédent de syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des patients atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu.
5. Patients nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalents de prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'administration du médicament à l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement des surrénales inférieures à 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
6. Les patients ayant des antécédents de tumeurs malignes (à l'exception des cancers de la peau non mélanomes, des cancers/dysplasie in situ de la vessie, de l'estomac, du sein, du côlon ou du col de l'utérus) sont exclus à moins qu'une rémission complète n'ait été obtenue au moins 2 ans avant l'entrée dans l'étude et qu'aucun traitement supplémentaire ne soit nécessaire ou prévu pour être requis pendant la période d'études.
7. Antécédents de greffe d'organe solide.
8. Maladie ganglionnaire N3.
9. Le mélange à petites cellules/NSCLC sera exclu.
10. Enceinte ou allaitante.
11. Histoire de la transplantation allogénique d'organes.

12. Troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs ou antérieurs documentés (y compris les maladies inflammatoires de l'intestin [p. ex., colite ou maladie de Crohn], diverticulite active à l'exception de la diverticulose, lupus érythémateux disséminé, syndrome de sarcoïdose ou syndrome de Wegener [granulomatose avec polyangéite, maladie de Basedow, affection rhumatoïde arthrite, hypophysite, uvéite, etc]). Les exceptions à ce critère sont les suivantes :

    • Patients atteints de vitiligo ou d'alopécie.
    • Patients atteints d'hypothyroïdie (p. ex., suite au syndrome de Hashimoto) stables sous traitement hormonal substitutif.
    • Toute affection cutanée chronique qui ne nécessite pas de traitement systémique.
    • Les patients sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus, mais uniquement après consultation du médecin de l'étude.
    • Patients atteints de maladie coeliaque contrôlés par le régime alimentaire seul.
13. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, hypertension non contrôlée, angor instable, arythmie cardiaque, maladie pulmonaire interstitielle, affections gastro-intestinales chroniques graves associées à la diarrhée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiter la conformité aux exigences de l'étude, augmenter considérablement le risque de subir des EI ou compromettre la capacité du patient à donner son consentement éclairé par écrit.
14. Intervalle QT moyen corrigé pour la fréquence cardiaque à l'aide de la formule de Fridericia (QTcF) ≥470 ms calculée.