Исследование CHIO3: химиотерапия в сочетании с ингибитором иммунных контрольных точек при операбельном немелкоклеточном раке легкого стадии IIIA/B

Критерии работоспособности:

1. Статус производительности ECOG 0-1.
2. Отсутствие серьезных сопутствующих заболеваний, повышающих хирургический риск до неприемлемого уровня.
3. Легочная функция способна выдержать предложенную резекцию легкого. ОФВ1 не менее 2 л. Если менее 2 л, прогнозируемый послеоперационный объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) должен быть >0,8. L или быть >35% от прогнозируемого значения. Требуется послеоперационный прогнозируемый DLCO ≥35%.

Критерии включения:

1. Пациенты в возрасте не моложе 18 лет.
2. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
3. Продолжительность жизни не менее 12 недель.
4. Пациенты с потенциально операбельным НМРЛ IIIA/B (T1-3, N2) (по классификации 8-й Международной ассоциации по изучению рака легкого), которые являются кандидатами на операцию с целью резекции R0. Инвазивное заболевание T3 (например, диафрагмальный нерв, перикард, грудная стенка, кроме верхней борозды Панкоста) может быть включено, если хирург и исследовательская группа сочтут его операбельным. Болезнь T4 в соответствии с системой стадирования AJCC 8th edition исключена, учитывая отсутствие пользы от хирургического вмешательства при T4N2.
5. Пациенты должны быть осмотрены торакальным хирургом в течение 4 недель после регистрации.
6. Операбельность определяется как наличие адекватных легочных, сердечных, почечных, нутритивных, опорно-двигательных, неврологических и когнитивных способностей для проведения обширной резекции легкого с приемлемыми заболеваемостью и смертностью.
7. Узлы N2 должны быть дискретными (т. е. не проникать в окружающие структуры) и иметь максимальный диаметр менее 3 см.
8. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1).

9. Патологоанатомически доказанная болезнь N2 в течение 4 недель после регистрации. Положительных результатов ПЭТ/КТ в ипсилатеральных медиастинальных узлах недостаточно для установления статуса узла N2. Перед операцией требуется биопсия лимфатических узлов средостения по крайней мере в одном из следующих случаев:

   • Эндобронхиальная ультразвуковая трансбронхиальная аспирационная игла (EBUS-TBNA);
   • медиастиноскопия;
   • медиастинотомия (операция Чемберлена);
   • Эндоскопическая аспирация узлов под ультразвуковым контролем (EUS);
   • Видеоторакоскопия; ИЛИ
   • Тонкоигольная аспирация под визуальным контролем.
   • Эндобронхиальное ультразвуковое исследование (EBUS) или медиастиноскопия или другой образец ткани (необходимо провести биопсию не менее чем на 2 участках, по крайней мере, на одном участке должен быть положительный результат на болезнь N2). Если есть какие-либо узлы средостения, подозрительные на КТ (> 1,5 см) или ПЭТ на станциях N3, они должны быть биопсированы. Если при биопсии доказано поражение станции N3, пациента исключают.

10. Биопсия узлов средостения или аспирация могут быть исключены только в особых случаях, когда верны ВСЕ следующие пункты:

    • Опухоль левосторонняя;
    • Единственным поражением медиастинального узла является узел, видимый в переднезадней области (уровень 5) на КТ;
    • Отчетливая первичная опухоль отдельно от узлов; И
    • Биопсия подтвердила немелкоклеточную гистологию первичной опухоли.
11. Отсутствие в анамнезе грудного облучения.

12. Определения функций органов и костного мозга (пример ниже)

    • лейкоциты ≥3000/мкл
    • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
    • тромбоциты ≥100 000/мкл
    • Гемоглобин >9,0 г/дл
    • общий билирубин в пределах нормы
    • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤2,5 × верхняя граница нормы для учреждения
    • креатинин в пределах нормы ИЛИ
    • клиренс креатинина ≥60 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше нормы учреждения.
13. Пациенты способны дать информированное согласие и/или имеют приемлемого суррогатного материнства, способного дать согласие от имени субъекта.
14. Не беременные и не кормящие грудью. Влияние дурвалумаба на плод неизвестно.
15. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности на время исследования в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациентки детородного возраста — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций более 1 года.

16. Доказательства постменопаузального статуса или отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность для женщин в пременопаузе. Женщины будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Применяются следующие возрастные требования:

    • Женщины моложе 50 лет считаются находящимися в постменопаузе, если у них наблюдается аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения экзогенной гормональной терапии и если уровни лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона находятся на уровне постменопаузального диапазона для учреждения или подверглись хирургической стерилизации. двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия).
    • Женщины в возрасте ≥50 лет будут считаться постменопаузальными, если у них была аменорея в течение 12 месяцев или более после прекращения всех экзогенных гормональных препаратов, у них была радиационно-индуцированная менопауза с последними менструациями >1 года назад, менопауза, вызванная химиотерапией, с последними менопаузами >1 года назад. 1 год назад или подверглась хирургической стерилизации (двусторонняя овариэктомия, двусторонняя сальпингэктомия или гистерэктомия).
17. Пациент желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения и плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
18. Пациенты мужского пола должны дать согласие на использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 12 недель после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

1. Любое предшествующее лечение НМРЛ.
2. Предварительное грудное облучение.
3. Пациенты с периферической невропатией ≥2 степени.
4. Любое активное или аутоиммунное заболевание в анамнезе (включая любое воспалительное заболевание кишечника в анамнезе) или синдром в анамнезе, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов, за исключением пациентов с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией.
5. Пациенты, которым требуется системное лечение либо кортикостероидами (>10 мг в эквиваленте преднизолона в день), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после введения исследуемого препарата. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и заместительная надпочечниковая доза <10 мг эквивалента преднизолона в день.
6. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе (за исключением немеланомного рака кожи, in situ рака мочевого пузыря, желудка, молочной железы, толстой кишки или шейки матки/дисплазии) исключаются, за исключением случаев, когда полная ремиссия была достигнута по крайней мере за 2 года до включения в исследование, и дополнительная терапия не требуется или не ожидается для необходимо в период обучения.
7. История трансплантации солидных органов.
8. Узловая болезнь N3.
9. Смешанный мелкоклеточный/НМРЛ будет исключен.
10. Беременные или кормящие грудью.
11. История аллогенной трансплантации органов.

12. Активные или ранее подтвержденные аутоиммунные или воспалительные заболевания (включая воспалительные заболевания кишечника [например, колит или болезнь Крона], активный дивертикулит, за исключением дивертикулеза, системной красной волчанки, синдрома саркоидоза или синдрома Вегенера [гранулематоз с полиангиитом, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, гипофизит, увеит и др.]). Исключениями из этого критерия являются:

    • Пациенты с витилиго или алопецией.
    • Пациенты с гипотиреозом (например, после синдрома Хашимото) стабильны при заместительной гормональной терапии.
    • Любое хроническое заболевание кожи, не требующее системной терапии.
    • Пациенты без активного заболевания за последние 5 лет могут быть включены, но только после консультации с врачом-исследователем.
    • Пациенты с глютеновой болезнью контролируются только диетой.
13. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, неконтролируемую гипертензию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, интерстициальное заболевание легких, серьезные хронические желудочно-кишечные заболевания, связанные с диареей, или психические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования, существенно увеличить риск возникновения НЯ или поставить под угрозу способность пациента дать письменное информированное согласие.
14. Средний интервал QT с поправкой на частоту сердечных сокращений с использованием формулы Фридериции (QTcF) рассчитан ≥470 мс.