Longitudinel vurdering af flere organer hos patienter med type 2-diabetes (MODIFY)

Der har været en stigning i forekomsten af ​​det metaboliske syndrom; en klynge af tilstande, der øger risikoen for type 2-diabetes (T2D) (90 % af diabetestilfældene), ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH), kardiovaskulær sygdom (herunder iskæmisk hjertesygdom og hjertesvigt), iskæmisk eller hæmoragisk slagtilfælde

Dette projekt koncentrerer sig om T2D, en sygdom, hvis mange patofysiologiske defekter omfatter; øget renal glucose-reabsorption, nedsat perifer glucoseudnyttelse, øget leverglukoseproduktion på grund af insulinresistens, øget glucagonsekretion, reduceret insulinsekretion (pancreas) og inkretinsekretion (mave-tarmkanalen)

Estimeret britisk prævalens af T2D er 5,26 %. Dette repræsenterer 3,3 millioner mennesker (i USA, 9,1 % eller 26,44 millioner mennesker), hvilket svarer til £8,8 mia. i tilknyttede sundhedsudgifter i Storbritannien.

Type 2-diabetes er forbundet med en heterogenitet i dens ætiologi - dette observeres i dens kliniske præsentation og efterfølgende progressionshastighed. Yderligere faktorer forbundet med T2D omfatter mikro- og makrovaskulære komplikationer og et observeret fald i flere organer (endeorganskader). End-organskader bidrager til det kliniske billede af individer med T2D og påvises, når man observerer den høje forekomst af følgesygdomme i denne patientkohorte. For eksempel ses tilstedeværelsen af ​​NAFLD hos 60% af T2D-patienter sammen med en 34,2-50,7% tilstedeværelse af kronisk nyresygdom (CKD) og en 32,2% tilstedeværelse af hjerte-kar-sygdom (CVD).

I øjeblikket overvåges T2D og dets komplikationer ved hjælp af cirkulerende plasma- og serumbiomarkører. Disse mangler dog tilstrækkelig sensitivitet eller specificitet. Et eksempel på dette er fremhævet i en forskers foreløbige data, der tyder på, at 85 % af overvægtige mennesker med T2D havde NAFLD, påvist ved MR. Imidlertid har en stor del af denne patientkohorte registreret normale biokemiske biomarkører, såsom Alanine Transaminase (ALT).

Metformin er typisk den indledende behandling for T2D. Men på grund af dens progressive natur viser metformin monoterapi sig at være utilstrækkelig til at opretholde langsigtet glykæmisk kontrol. Metformin er blevet brugt sikkert og effektivt i årtier, men nyere lægemidler er ved at blive tilgængelige. Adskillige nylige undersøgelser har vist, at nyere lægemiddelklasser, herunder SGLT-2-hæmmere og GLP1-receptoragonister (GLP-1RA), har væsentlige gavnlige virkninger ud over modulering af glykæmiske niveauer og kan give beskyttelse mod CVD og CKD. Det anbefales nu, at brug af disse lægemidler anbefales til højrisikopopulationer med tegn på CKD eller CVD.

Dette forslag har til formål at udvikle en MR-baseret metode, der er i stand til at identificere personer med høj risiko for sygdomskomplikationer, især se på nyre-, lever- og kardiovaskulær patologi, og yderligere sammenligne denne med den konventionelle biokemiske tilgang. Dette har fremtidigt potentiale til at hjælpe med stratificering af patienter til den mest passende skræddersyede behandling for deres sygdom. Efterforskerne vil yderligere evaluere den yderligere synergistiske værdi af at inkorporere MRI-metrics i patientforløb.

Der er et sundhedsbehov for at yde yderligere beslutningsstøtte til klinikere i plejen af ​​patienter i risikozonen eller diagnosticeret med T2D. Dette ville kombinere multimodalitetstilgange, en inkorporering af biokemisk evaluering og billeddannelsesteknikker. Der er også et presserende behov for behandlingsstratificering for at identificere de T2D-patienter, som ville have gavn af at blive triageret til at modtage de nyere, dyrere lægemidler. Dette ville også styrke patienterne og hjælpe i deres engagement i de livsstilsændringer, der ofte kræves til behandling. Dette skulle have den ekstra fordel ved at reducere associerede NHS-omkostninger ved at minimere puljen af ​​patienter med alvorlig sygdom, som ville blive fremhævet gennem tidlig opdagelse og tidlig medicinsk behandling.

For at imødekomme dette voksende behov foreslår efterforskerne at tilføje et komplementært billeddannelsesaspekt til de aktuelt anvendte biomarkører. MR giver specifikt fremragende bløddelskontrast. Perspectums LiverMultiScan er en kvantitativ multiparametrisk MR-metode, FDA-godkendt og CE-mærket, der bruges til at opdage og iscenesætte tidlig leversygdom. Det er allerede meget brugt i farmaceutiske forsøg til NAFLD-terapeutika. MR-målingerne fra LiverMultiScan kan kvantificere ændringer i levervævskarakteristika, såsom fibro-inflammation og fedt, som et resultat af intervention (f.eks. fedmekirurgi). Nøjagtigheden og reproducerbarheden af ​​LiverMultiScan er blevet påvist i undersøgelser, der scanner patienter med forskellige MR-scannere. Det understøttes fortsat yderligere af data fra kliniske forsøg i leversygdomskohorter, fra sammenlignende undersøgelser, der inkluderer sunde kontroller, samt undersøgelser af hele befolkningen i Storbritannien og USA.

Med dette forslag sigter efterforskerne mod at udvikle en ny MRI-billedanalyseteknik, "ATLAS", der bygger på LiverMultiScan-teknologi. efterforskerne planlægger også at indsamle kliniske beviser, der vil demonstrere den potentielle merværdi for NHS, samt understøtte fremtidig lovmæssig godkendelse. Den fænotypiske information, som ATLAS leverer, kombineret med information fra cirkulerende biomarkører, vil danne grundlag for et fremtidigt klinisk beslutningsstøtteværktøj til T2D.

Perspectum har pilotdata, der viser, at LiverMultiScan kan estimere portal hypertension (milt), detektere pancreatitis og karakterisere vævet i nyrerne.

Dette forslag vil udvide LiverMultiScan til hvert af de andre relevante organer - bugspytkirtel, nyrer og milt. Den tekniske udvikling af "ATLAS" vil blive suppleret med akkumulering og analyse af kliniske data, cirkulerende biomarkører og billeddannelse. Disse oplysninger vil blive indhentet fra tre forskellige britiske kliniske centre (Liverpool, Oxford og London).

Innovationen kommer fra at kombinere en række kvantitative MR-målinger for at opnå dette:

• volumener - til lever, milt, nyrer, bugspytkirtel;
• fibroinflammation: cT1 og/eller T1 - for lever, milt, nyrer, bugspytkirtel;
• fedtinfiltration: PDFF - til lever, nyrer, bugspytkirtel;
• aortadistenbarhed og diameter. Efterforskerne vil også inkorporere nyrediffusion og renal flow. Der vil være stærk involvering af patient og kliniker i indsamlingen af ​​patientrapporterede erfaringer og resultatmål gennem hele undersøgelsen (PREM'er og PROM'er), både kvalitative og kvantitative, for at afspejle patienternes oplevelse af den kliniske plejeforløb.

Den resulterende MRI-diagnostiske løsning vil muliggøre hurtig og omfattende stratificering af T2D og tilknyttede sygdomme (NAFLD, CKD, CVD), hvilket giver klinikere mulighed for at facilitere personlig medicin. Det forventes, at vedtagelse af en klinisk tilgang, der anvender ATLAS, vil resultere i betydelige omkostningsbesparelser for NHS og vil hjælpe med at forbedre patientoplevelsen ved at give adgang til avancerede behandlinger til de patienter, der er mest udsatte.

Hovedformålet med denne undersøgelse er at vurdere sundheden for flere organer over en periode på 9 måneder ved hjælp af multiparametrisk abdominal MR hos patienter med type 2-diabetes, som har fået ordineret glukosesænkende behandling (i henhold til deres standardbehandling).

Dette vil være en multi-site undersøgelse, der vedtager et prospektivt, observationelt, longitudinelt, kohortestudiedesign. Der vil ikke være indgreb i forhold til standarden for pleje. Deltagerne skal deltage i et screeningsbesøg og yderligere undersøgelsesbesøg på op til tre tidspunkter - baseline (besøg 1), et besøg inden for 21 dage efter baseline (besøg 2) og ved 9 måneder (besøg 3). Det andet og tredje besøg involverer en multiparametrisk MR-scanning. Hvor det er muligt, kan nogle besøg (screeningsbesøget besøg 1 eller besøg 1/besøg 2) være på samme dag eller inden for standardbehandling, afhængigt af patientens og MR-scannerens tilgængelighed.

Patienter med type 2-diabetes og ordineret med glukosesænkende terapi (i henhold til standardbehandlingen) vil blive rekrutteret fra samfundsmiljøer, primære plejecentre og diabetesklinikker inden for sekundær pleje. Efterforskerne sigter mod at rekruttere patienter, der har fået nyordineret medicin; også de patienter, der gennemgår intensivering af behandlingen (når en yderligere behandling overvejes på grund af tegn på dårlig glykæmisk kontrol), i henhold til resultaterne af deres standardbehandling af HbA1c-niveau. Kliniske udfaldsmålinger, blodprøver og urinprøver vil blive indsamlet for at vurdere responsen på standardbehandling. Der vil være et valgfrit thorax ekkokardiogram (ECHO) inkluderet ved besøg 2. Dette er en ikke-invasiv måde, hvorpå efterforskerne kan fange data, så vi kan vurdere hjerte-kar-sygdomme.

Studiedeltagere vil blive tilmeldt denne undersøgelse i i alt 5 år. I løbet af denne tid vil samtykkede deltagere blive bedt om at deltage i op til 3 undersøgelsesbesøg: Besøg 1 (baseline), Besøg 2 og Besøg 3. Udover dette vil deltagerne blive bedt om at give samtykke til gennemgang af deres journal kl. tidspunkter - år 1, 3 og 5 efter baseline-vurdering. Denne gennemgang vil blive udført af autoriserede undersøgelsesforskere, som vil opnå kliniske udfaldsmål relateret til undersøgelsens mål, for eksempel målinger af lever- eller nyrefunktion.

Studiets primære endepunkt er at sammenligne MR-målingerne for leverfibroinflammation hos de patienter med type 2-diabetes ved baseline versus individer, der er raske og ikke-diabetes. Værdier for raske, ikke-diabetikere vil blive tilvejebragt fra data fra UK Biobank (UKBB) og vil blive udvalgt ud fra matchningen af ​​køn, alder, etnicitet til patienterne fra denne undersøgelse med type 2-diabetes. Analyse vil være baseret på en to-prøve, tosidet t-test. Den nødvendige stikprøvestørrelse for at udføre en t-test med 90 % effekt og alfa på 0,05 ville kræve n=150.

Deltagerne vil blive identificeret fra samfundet, primær pleje og sekundær pleje diabetes; aftaler; specifikt de patienter med type 2-diabetes, som får ordineret glukosesænkende behandling i henhold til deres standardbehandling. Et medlem af det kliniske plejeteam vil give potentielle deltagere et studieinvitationsbrev og en medfølgende deltagerinformationsfolder (PIL) på følgende steder: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Center for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust - Diabetes Department.

På hvert studiecenter vil der blive vist plakater rundt om på hospitalerne, universitetets afdelingsbygninger og praktiserende læger, så potentielle deltagere også selv kan henvende sig til undersøgelsen ved at kontakte undersøgelsesteamet direkte. Undersøgelsen vil også blive annonceret på sociale medieplatforme (for eksempel Twitter og Facebook), Perspectum Diagnostics Ltd's hjemmeside og også hospitalshjemmesider. . Når en potentiel deltager er blevet identificeret ved hjælp af en af ​​disse midler og har udtrykt interesse for at deltage i undersøgelsen, vil de få tilsendt en deltagerinformationsfolder (PIL) til læsning. De vil få så meget tid, som de har brug for, til at forstå detaljerne i undersøgelsen og hvad der er involveret, før de underskriver samtykkeformularen.