Evaluación longitudinal de múltiples órganos en pacientes con diabetes tipo 2 (MODIFY)

Ha habido un aumento en la incidencia del síndrome metabólico; un grupo de condiciones que aumentan el riesgo de diabetes tipo 2 (T2D) (90% de los casos de diabetes), enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD), esteatohepatitis no alcohólica (NASH), enfermedad cardiovascular (incluida la cardiopatía isquémica y insuficiencia cardiaca), ictus isquémico o hemorrágico

Este proyecto se concentra en la DT2, una enfermedad cuyos múltiples defectos fisiopatológicos incluyen; aumento de la reabsorción renal de glucosa, disminución de la utilización periférica de glucosa, aumento de la producción hepática de glucosa debido a la resistencia a la insulina, aumento de la secreción de glucagón, reducción de la secreción de insulina (páncreas) y secreción de incretina (tracto gastrointestinal)

La prevalencia estimada de DT2 en el Reino Unido es del 5,26 %. Esto representa 3,3 millones de personas (comparativamente en los EE. UU., el 9,1 % o 26,44 millones de personas), lo que equivale a 8 800 millones de libras esterlinas en costes sanitarios asociados en el Reino Unido.

La diabetes tipo 2 se asocia con una heterogeneidad en su etiología, esto se observa en su presentación clínica y su posterior tasa de progresión. Otros factores asociados con la DT2 incluyen complicaciones micro y macrovasculares y una disminución observada en múltiples órganos (daño en el órgano terminal). El daño de órgano terminal contribuye al cuadro clínico de los individuos con DM2 y se demuestra al observar la alta prevalencia de comorbilidades en esta cohorte de pacientes. Por ejemplo, la presencia de NAFLD se observa en el 60% de los pacientes con DT2, junto con un 34,2-50,7% presencia de enfermedad renal crónica (ERC) y un 32,2% de presencia de enfermedad cardiovascular (ECV).

En la actualidad, la DM2 y sus complicaciones se controlan mediante biomarcadores séricos y plasmáticos circulantes. Sin embargo, estos carecen de suficiente sensibilidad o especificidad. Un ejemplo de esto se destaca en los datos preliminares de un investigador que sugiere que el 85 % de las personas obesas con DT2 tenían EHGNA, detectada por resonancia magnética. Sin embargo, una gran proporción de esta cohorte de pacientes ha registrado biomarcadores bioquímicos normales, como la alanina transaminasa (ALT).

La metformina suele ser el tratamiento inicial para la DT2. Sin embargo, debido a su naturaleza progresiva, la monoterapia con metformina resulta inadecuada para mantener el control glucémico a largo plazo. La metformina se ha utilizado de forma segura y eficaz durante décadas, pero cada vez hay más medicamentos disponibles. Numerosos estudios recientes han demostrado que las clases de fármacos más nuevas, incluidos los inhibidores de SGLT-2 y los agonistas del receptor de GLP1 (GLP-1RA), tienen efectos beneficiosos sustanciales más allá de la modulación de los niveles glucémicos y pueden conferir protección contra las ECV y la ERC. Ahora se recomienda recomendar el uso de estos medicamentos para poblaciones de alto riesgo con evidencia de ERC o CVD.

Esta propuesta tiene como objetivo desarrollar un método basado en resonancia magnética que sea capaz de identificar a las personas con alto riesgo de complicaciones de la enfermedad, analizando particularmente la patología renal, hepática y cardiovascular, y compararlo con el enfoque bioquímico convencional. Esto tiene un potencial futuro para ayudar en la estratificación de los pacientes al tratamiento personalizado más apropiado para su enfermedad. Los investigadores seguirán evaluando el valor sinérgico adicional de incorporar métricas de resonancia magnética en las vías del paciente.

Existe una necesidad de atención médica para brindar más apoyo en la toma de decisiones a los médicos en el cuidado de pacientes en riesgo o diagnosticados con DT2. Esto combinaría enfoques multimodales, una incorporación de evaluación bioquímica y técnicas de imagen. También existe una necesidad apremiante de estratificación del tratamiento para identificar a los pacientes con DT2 que se beneficiarían de ser clasificados para recibir los medicamentos más nuevos y más costosos. Esto también empoderaría a los pacientes y los ayudaría a involucrarse en los cambios de estilo de vida que a menudo se requieren para el tratamiento. Esto debería tener el beneficio adicional de reducir los costos asociados del NHS al minimizar el grupo de pacientes con enfermedad grave, que se destacaría a través de la detección temprana y el tratamiento médico temprano.

Para hacer frente a esta creciente necesidad, los investigadores proponen agregar un aspecto de imagen complementario a los biomarcadores utilizados actualmente. La resonancia magnética, específicamente, proporciona un excelente contraste de tejidos blandos. LiverMultiScan de Perspectum es un método de IRM multiparamétrico cuantitativo, aprobado por la FDA y con marca CE, que se utiliza para detectar y estadificar enfermedades hepáticas tempranas. Ya se usa ampliamente en ensayos farmacéuticos para la terapéutica de NAFLD. Las métricas de resonancia magnética de LiverMultiScan pueden cuantificar los cambios en las características del tejido hepático, como la fibroinflamación y la grasa, como resultado de una intervención (por ejemplo, cirugía bariátrica). La precisión y reproducibilidad de LiverMultiScan se ha demostrado en estudios que escanean pacientes con diferentes escáneres de resonancia magnética. Continúa siendo respaldado por datos de ensayos clínicos en cohortes de enfermedades hepáticas, de estudios comparativos que incluyen controles sanos, así como estudios de población total en el Reino Unido y los EE. UU.

Con esta propuesta, los investigadores pretenden desarrollar una nueva técnica de análisis de imágenes de resonancia magnética, "ATLAS", que se basa en la tecnología LiverMultiScan. los investigadores también planean recopilar evidencia clínica que demuestre el valor agregado potencial para el NHS, así como también respalde la autorización regulatoria futura. La información fenotípica que brinda ATLAS, combinada con la información de los biomarcadores circulantes, formará la base de una futura herramienta de apoyo a la toma de decisiones clínicas para la DT2.

Perspectum tiene datos piloto que muestran que LiverMultiScan puede estimar la hipertensión portal (bazo), detectar pancreatitis y caracterizar el tejido de los riñones.

Esta propuesta extenderá LiverMultiScan a cada uno de los demás órganos relevantes: páncreas, riñones y bazo. El desarrollo técnico de "ATLAS" se complementará con la acumulación y análisis de datos clínicos, biomarcadores circulantes e imágenes. Esta información se obtendrá de tres diversos centros clínicos del Reino Unido (Liverpool, Oxford y Londres).

La innovación proviene de la combinación de una serie de métricas cuantitativas de resonancia magnética para lograr esto:

• volúmenes - para hígado, bazo, riñones, páncreas;
• fibroinflamación: cT1 y/o T1 - para hígado, bazo, riñones, páncreas;
• infiltración de grasa: PDFF - para hígado, riñones, páncreas;
• distensibilidad y diámetro aórtico. Los investigadores también incorporarán la difusión renal y el flujo renal. Habrá una fuerte participación del paciente y del médico en la recopilación de la experiencia informada por el paciente y las medidas de resultado a lo largo del estudio (PREM y PROM), tanto cualitativas como cuantitativas, para reflejar la experiencia de los pacientes en la vía de atención clínica.

La solución de diagnóstico de resonancia magnética resultante permitirá una estratificación rápida y completa de la DT2 y enfermedades asociadas (NAFLD, CKD, CVD), lo que permitirá a los médicos facilitar la medicina personalizada. Se anticipa que la adopción de un enfoque clínico que utilice ATLAS dará como resultado un ahorro sustancial de costos para el NHS y ayudará a mejorar la experiencia del paciente al brindar acceso a tratamientos avanzados a aquellos pacientes con mayor riesgo.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la salud de múltiples órganos durante un período de 9 meses, mediante resonancia magnética abdominal multiparamétrica, en pacientes con diabetes tipo 2 a los que se les ha recetado terapia hipoglucemiante (según su estándar de atención).

Este será un estudio multicéntrico que adoptará un diseño de estudio de cohorte prospectivo, observacional y longitudinal. No habrá ninguna intervención en el estándar de atención. Se requerirá que los participantes asistan a una visita de selección y visitas de estudio adicionales en hasta tres puntos de tiempo: línea base (visita 1), una visita dentro de los 21 días de la línea base (visita 2) y a los 9 meses (visita 3). La segunda y tercera visita incluirán una resonancia magnética multiparamétrica. Siempre que sea posible, algunas visitas (la visita de detección, visita 1 o visita 1/visita 2) pueden realizarse el mismo día o dentro del estándar de atención, según la disponibilidad del paciente y del escáner de resonancia magnética.

Los pacientes con diabetes tipo 2 a los que se les recetó una terapia para reducir la glucosa (según el estándar de atención) serán reclutados en entornos comunitarios, centros de atención primaria y clínicas de diabetes dentro de entornos de atención secundaria. El objetivo de los investigadores es reclutar pacientes a los que se les haya recetado medicación recientemente; también aquellos pacientes sometidos a intensificación del tratamiento (cuando se está considerando un tratamiento adicional debido a la evidencia de un control deficiente de la glucemia), según los resultados del nivel de HbA1c de su estándar de atención. Se recolectarán mediciones de resultados clínicos, muestras de sangre y muestras de orina para evaluar la respuesta al tratamiento estándar de atención. Habrá un ecocardiograma torácico opcional (ECHO) incluido en la visita 2. Esta es una forma no invasiva en la que los investigadores pueden capturar datos que nos permitan evaluar la enfermedad cardiovascular.

Los participantes del estudio se inscribirán en este estudio durante un total de 5 años. Durante este tiempo, se les pedirá a los participantes autorizados que asistan a hasta 3 visitas del estudio: Visita 1 (línea de base), Visita 2 y Visita 3. Además de esto, se les pedirá a los participantes que den su consentimiento para la revisión de sus registros médicos en 3 puntos de tiempo: años 1, 3 y 5, después de la evaluación inicial. Esta revisión será realizada por investigadores del estudio autorizados que obtendrán medidas de resultados clínicos relacionados con los objetivos del estudio, por ejemplo, medidas de la función hepática o renal.

El criterio principal de valoración del estudio es comparar las métricas de resonancia magnética para la fibroinflamación del hígado en aquellos pacientes con diabetes tipo 2 al inicio frente a las personas sanas y no diabéticas. Los valores para los no diabéticos sanos se proporcionarán a partir de datos del Biobanco del Reino Unido (UKBB) y se seleccionarán en función de la coincidencia de género, edad y etnia con los pacientes de este estudio con diabetes tipo 2. El análisis se basará en una prueba t de dos muestras y dos colas. El tamaño de muestra necesario para realizar una prueba t con una potencia del 90 % y un alfa de 0,05 requeriría n=150.

Los participantes serán identificados de la comunidad, atención primaria y atención secundaria diabetes;citas; específicamente aquellos pacientes con diabetes tipo 2 a los que se les prescribe un tratamiento hipoglucemiante según su estándar de atención. Un miembro del equipo de atención clínica proporcionará a los posibles participantes una carta de invitación al estudio y un Folleto de información para el participante (PIL) adjunto en los siguientes lugares: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Fideicomiso de la Fundación NHS de los Hospitales de la Universidad de Oxford, Fideicomiso de la Fundación Royal Free London NHS - Departamento de Diabetes.

En cada centro de estudio, se exhibirán carteles alrededor de los hospitales, los edificios de los departamentos universitarios y las prácticas de los médicos de cabecera para que los participantes potenciales también puedan autorreferirse al estudio poniéndose en contacto directamente con el equipo del estudio. El estudio también se anunciará en las plataformas de redes sociales (por ejemplo, Twitter y Facebook), el sitio web de Perspectum Diagnostics Ltd y también los sitios web de los hospitales. . Una vez que un participante potencial haya sido identificado por cualquiera de estos medios y haya expresado su interés en participar en el estudio, se le enviará un Folleto de información para el participante (PIL) para que lo lea. Se les permitirá todo el tiempo que necesiten para comprender los detalles del estudio y lo que implica antes de firmar el formulario de consentimiento.