Longitudinale beoordeling van meerdere organen bij patiënten met diabetes type 2 (MODIFY)

Er is een toename van de incidentie van het metabool syndroom; een cluster van aandoeningen die het risico verhogen op diabetes type 2 (T2D) (90% van de diabetesgevallen), niet-alcoholische leververvetting (NAFLD), niet-alcoholische steatohepatitis (NASH), hart- en vaatziekten (waaronder ischemische hartziekte en hartfalen), ischemische of hemorragische beroerte

Dit project concentreert zich op T2D, een ziekte waarvan de vele pathofysiologische defecten omvatten; verhoogde renale glucosereabsorptie, verminderd perifeer glucosegebruik, verhoogde hepatische glucoseproductie als gevolg van insulineresistentie, verhoogde glucagonsecretie, verminderde insulinesecretie (pancreas) en incretinesecretie (maagdarmkanaal)

De geschatte prevalentie van T2D in het VK is 5,26%. Dit vertegenwoordigt 3,3 miljoen mensen (relatief in de VS, 9,1% of 26,44 miljoen mensen), wat neerkomt op £ 8,8 miljard aan bijbehorende zorgkosten in het VK.

Type 2-diabetes wordt geassocieerd met een heterogeniteit in de etiologie - dit wordt waargenomen in de klinische presentatie en de daaropvolgende snelheid van progressie. Andere factoren die verband houden met T2D zijn onder meer micro- en macrovasculaire complicaties en een waargenomen achteruitgang van meerdere organen (eindorgaanschade). Beschadiging van eindorganen draagt ​​bij aan het klinische beeld van personen met T2D en wordt aangetoond bij het observeren van de hoge prevalentie van comorbiditeiten in dit patiëntencohort. De aanwezigheid van NAFLD wordt bijvoorbeeld gezien bij 60% van de T2D-patiënten, samen met een 34,2-50,7% aanwezigheid van chronische nierziekte (CKD) en 32,2% aanwezigheid van hart- en vaatziekten (CVD).

Momenteel worden T2D en de complicaties ervan gevolgd met behulp van circulerende plasma- en serumbiomarkers. Deze missen echter voldoende sensitiviteit of specificiteit. Een voorbeeld hiervan wordt benadrukt in de voorlopige gegevens van een onderzoeker die suggereert dat 85% van de zwaarlijvige mensen met T2D NAFLD had, gedetecteerd door MRI. Een groot deel van dit patiëntencohort heeft echter normale biochemische biomarkers geregistreerd, zoals Alanine Transaminase (ALT).

Metformine is meestal de eerste behandeling voor T2D. Vanwege de progressieve aard blijkt monotherapie met metformine echter onvoldoende te zijn om de glykemische controle op de lange termijn te handhaven. Metformine wordt al tientallen jaren veilig en effectief gebruikt, maar er komen steeds nieuwere geneesmiddelen op de markt. Talrijke recente onderzoeken hebben aangetoond dat nieuwere geneesmiddelenklassen, waaronder de SGLT-2-remmers en GLP1-receptoragonisten (GLP-1RA), aanzienlijke gunstige effecten hebben die verder gaan dan modulatie van glykemische niveaus, en bescherming kunnen bieden tegen CVD en CKD. Het wordt nu aanbevolen dat het gebruik van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen voor populaties met een hoog risico met bewijs van CKD of CVD.

Dit voorstel heeft tot doel een op MRI gebaseerde methode te ontwikkelen die personen met een hoog risico op ziektecomplicaties kan identificeren, met name kijkend naar nier-, lever- en cardiovasculaire pathologie, en dit verder kan vergelijken met de conventionele biochemische benadering. Dit heeft toekomstig potentieel om te helpen bij de stratificatie van patiënten naar de meest geschikte, op maat gemaakte behandeling voor hun ziekte. De onderzoekers zullen de aanvullende synergetische waarde van het opnemen van MRI-statistieken in patiënttrajecten verder evalueren.

Er is behoefte aan gezondheidszorg om verdere ondersteuning te bieden bij het nemen van beslissingen voor clinici bij de zorg voor risicopatiënten of patiënten met de diagnose T2D. Dit zou multimodaliteitsbenaderingen, een integratie van biochemische evaluatie en beeldvormingstechnieken combineren. Er is ook een dringende behoefte aan behandelingsstratificatie om de T2D-patiënten te identificeren die baat zouden hebben bij triage om de nieuwere, duurdere medicijnen te krijgen. Dit zou patiënten ook sterker maken en helpen bij hun betrokkenheid bij de veranderingen in levensstijl die vaak nodig zijn voor de behandeling. Dit zou als bijkomend voordeel moeten hebben dat de bijbehorende NHS-kosten worden verlaagd door de pool van patiënten met een ernstige ziekte te minimaliseren, die zouden worden benadrukt door vroege detectie en vroege medische behandeling.

Om aan deze groeiende behoefte tegemoet te komen, stellen de onderzoekers voor om een ​​complementair beeldvormend aspect toe te voegen aan de momenteel gebruikte biomarkers. Met name MRI biedt een uitstekend contrast in de weke delen. Perspectum's LiverMultiScan is een kwantitatieve multiparametrische MRI-methode, FDA-goedgekeurd en CE-gemarkeerd, die wordt gebruikt om vroege leveraandoeningen op te sporen en in kaart te brengen. Het wordt al veel gebruikt in farmaceutische onderzoeken voor NAFLD-therapieën. De MRI-statistieken van LiverMultiScan kunnen veranderingen in leverweefselkenmerken kwantificeren, zoals fibro-ontsteking en vet, als gevolg van interventie (bijvoorbeeld bariatrische chirurgie). De nauwkeurigheid en reproduceerbaarheid van LiverMultiScan is aangetoond in onderzoeken waarbij patiënten met verschillende MRI-scanners werden gescand. Het wordt nog steeds verder ondersteund door gegevens uit klinische onderzoeken in cohorten met leverziekte, uit vergelijkende onderzoeken met gezonde controles, evenals onderzoeken bij de gehele bevolking in het VK en de VS.

Met dit voorstel willen de onderzoekers een nieuwe MRI-beeldanalysetechniek ontwikkelen, "ATLAS", die voortbouwt op de LiverMultiScan-technologie. de onderzoekers zijn ook van plan om klinisch bewijs te verzamelen dat de potentiële toegevoegde waarde voor de NHS zal aantonen, en om toekomstige wettelijke goedkeuring te ondersteunen. De fenotypische informatie die ATLAS levert, gecombineerd met informatie van circulerende biomarkers, zal de basis vormen van een toekomstige klinische beslissingsondersteunende tool voor T2D.

Perspectum heeft proefgegevens waaruit blijkt dat LiverMultiScan portale hypertensie (milt) kan schatten, pancreatitis kan detecteren en het weefsel van de nieren kan karakteriseren.

Dit voorstel zal LiverMultiScan uitbreiden naar elk van de andere relevante organen - pancreas, nieren en milt. De technische ontwikkeling van "ATLAS" zal worden aangevuld met de accumulatie en analyse van klinische gegevens, circulerende biomarkers en beeldvorming. Deze informatie zal worden verkregen uit drie verschillende Britse klinische centra (Liverpool, Oxford en Londen).

De innovatie komt voort uit het combineren van een aantal kwantitatieve MRI-statistieken om dit te bereiken:

• volumes - voor lever, milt, nieren, pancreas;
• fibroinflammatie: cT1 en/of T1 - voor lever, milt, nieren, pancreas;
• vetinfiltratie: PDFF - voor lever, nieren, pancreas;
• uitrekbaarheid en diameter van de aorta. De onderzoekers zullen ook nierdiffusie en nierstroom opnemen. Er zal een sterke betrokkenheid van patiënten en clinici zijn bij het verzamelen van door de patiënt gerapporteerde ervaringen en uitkomstmaten gedurende het onderzoek (PREM's en PROM's), zowel kwalitatief als kwantitatief, om de ervaring van de patiënt met het klinische zorgtraject weer te geven.

De resulterende MRI-diagnostische oplossing zal een snelle en uitgebreide stratificatie van T2D en aanverwante ziekten (NAFLD, CKD, CVD) mogelijk maken, waardoor clinici gepersonaliseerde geneeskunde kunnen faciliteren. Verwacht wordt dat het toepassen van een klinische benadering waarbij gebruik wordt gemaakt van ATLAS, zal resulteren in substantiële kostenbesparingen voor de NHS en zal helpen de patiëntervaring te verbeteren door toegang tot geavanceerde behandelingen te bieden aan de patiënten die het grootste risico lopen.

Het hoofddoel van deze studie is het beoordelen van de gezondheid van meerdere organen over een periode van 9 maanden, met behulp van multiparametrische abdominale MRI, bij patiënten met diabetes type 2 aan wie een glucoseverlagende therapie is voorgeschreven (volgens hun zorgstandaard).

Dit zal een onderzoek op meerdere locaties zijn met een prospectief, observationeel, longitudinaal cohortonderzoeksontwerp. Er wordt niet ingegrepen in de zorgstandaard. Deelnemers moeten een screeningbezoek en aanvullende studiebezoeken bijwonen op maximaal drie tijdstippen: baseline (bezoek 1), een bezoek binnen 21 dagen na baseline (bezoek 2) en na 9 maanden (bezoek 3). Bij het tweede en derde bezoek wordt een multiparametrische MRI-scan uitgevoerd. Waar mogelijk kunnen sommige bezoeken (het screeningbezoek bezoek 1 of bezoek 1/bezoek 2) op dezelfde dag plaatsvinden of binnen de zorgstandaard vallen, afhankelijk van de beschikbaarheid van de patiënt en de MRI-scanner.

Patiënten met type 2-diabetes aan wie glucoseverlagende therapie is voorgeschreven (volgens de standaardzorg) zullen worden gerekruteerd uit gemeenschapsinstellingen, eerstelijnszorgcentra en diabetesklinieken binnen de tweedelijnszorg. De onderzoekers streven ernaar patiënten te rekruteren aan wie nieuw medicatie is voorgeschreven; ook die patiënten die behandelingsintensivering ondergaan (wanneer een aanvullende behandeling wordt overwogen vanwege bewijs van slechte glykemische controle), volgens hun standaardzorg HbA1c-waarden. Klinische uitkomstmetingen, bloedmonsters en urinemonsters zullen worden verzameld om de respons op de standaardbehandeling te beoordelen. Er zal een optioneel thoracaal echocardiogram (ECHO) worden opgenomen bij bezoek 2. Dit is een niet-invasieve manier waarop de onderzoekers gegevens kunnen vastleggen waarmee we hart- en vaatziekten kunnen beoordelen.

Studiedeelnemers zullen in totaal 5 jaar aan deze studie deelnemen. Gedurende deze tijd zullen deelnemers die hun toestemming hebben gegeven, worden gevraagd om deel te nemen aan maximaal 3 studiebezoeken: bezoek 1 (basislijn), bezoek 2 en bezoek 3. Daarnaast wordt de deelnemers gevraagd om toestemming te geven voor de beoordeling van hun medische gegevens op 3 tijdstippen - jaar 1, 3 en 5, na basislijnbeoordeling. Deze beoordeling zal worden uitgevoerd door geautoriseerde onderzoeksonderzoekers die klinische uitkomstmaten zullen verkrijgen met betrekking tot de onderzoeksdoelstellingen, bijvoorbeeld metingen van de lever- of nierfunctie.

Het primaire eindpunt van de studie is het vergelijken van de MRI-statistieken voor leverfibro-inflammatie bij patiënten met type 2-diabetes bij aanvang versus personen die gezond en niet-diabetisch zijn. Waarden voor gezonde, niet-diabetici zullen worden geleverd op basis van gegevens van de UK Biobank (UKBB) en zullen worden geselecteerd op basis van het matchen van geslacht, leeftijd en etniciteit met de patiënten uit deze studie met diabetes type 2. De analyse zal gebaseerd zijn op een two-sample, tweezijdige t-toets. De steekproefomvang die nodig is om een ​​t-toets uit te voeren met 90% vermogen en alfa van 0,05 zou n=150 vereisen.

Deelnemers worden geïdentificeerd uit de gemeenschap, eerstelijnszorg en tweedelijnsdiabetes;afspraken; specifiek die patiënten met diabetes type 2 die een glucoseverlagende behandeling krijgen voorgeschreven volgens hun zorgstandaard. Een lid van het klinische zorgteam zal potentiële deelnemers een uitnodigingsbrief voor het onderzoek en een begeleidende bijsluiter voor deelnemers bezorgen op de volgende plaatsen: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust - Diabetesafdeling.

In elk studiecentrum zullen posters worden opgehangen rond de ziekenhuizen, universitaire afdelingsgebouwen en huisartsenpraktijken, zodat potentiële deelnemers ook zelf naar het onderzoek kunnen verwijzen door rechtstreeks contact op te nemen met het onderzoeksteam. De studie zal ook worden geadverteerd op sociale mediaplatforms (bijvoorbeeld Twitter en Facebook), de website van Perspectum Diagnostics Ltd en ook op ziekenhuiswebsites. . Zodra een potentiële deelnemer op een van deze manieren is geïdentificeerd en belangstelling heeft getoond om deel te nemen aan het onderzoek, ontvangt hij/zij een deelnemersinformatiefolder (PIL) om te lezen. Ze krijgen zoveel tijd als ze nodig hebben om de details van het onderzoek en wat erbij komt kijken te begrijpen voordat ze het toestemmingsformulier ondertekenen.