Längsschnittbewertung mehrerer Organe bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (MODIFY)

Die Inzidenz des metabolischen Syndroms hat zugenommen; eine Gruppe von Zuständen, die das Risiko für Typ-2-Diabetes (T2D) (90 % der Diabetesfälle), nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH), Herz-Kreislauf-Erkrankungen (einschließlich ischämischer Herzkrankheit u Herzinsuffizienz), ischämischer oder hämorrhagischer Schlaganfall

Dieses Projekt konzentriert sich auf T2D, eine Krankheit, deren multiple pathophysiologische Defekte umfassen; erhöhte renale Glukose-Reabsorption, verminderte periphere Glukoseverwertung, erhöhte hepatische Glukoseproduktion aufgrund von Insulinresistenz, erhöhte Glukagonsekretion, verminderte Insulinsekretion (Pankreas) und Inkretinsekretion (Magen-Darm-Trakt)

Die geschätzte Prävalenz von T2D in Großbritannien beträgt 5,26 %. Dies entspricht 3,3 Millionen Menschen (vergleichsweise in den USA 9,1 % oder 26,44 Millionen Menschen), was 8,8 Mrd. £ an damit verbundenen Gesundheitskosten in Großbritannien entspricht.

Typ-2-Diabetes ist mit einer Heterogenität in seiner Ätiologie verbunden – dies wird in seinem klinischen Erscheinungsbild und der anschließenden Progressionsrate beobachtet. Weitere mit T2D assoziierte Faktoren sind mikro- und makrovaskuläre Komplikationen und ein beobachteter Rückgang mehrerer Organe (Endorganschädigung). Endorganschäden tragen zum klinischen Bild von Personen mit T2D bei und zeigen sich, wenn man die hohe Prävalenz von Komorbiditäten in dieser Patientenkohorte beobachtet. Beispielsweise wird das Vorhandensein von NAFLD bei 60 % der T2D-Patienten beobachtet, zusammen mit 34,2–50,7 % Vorliegen einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) und 32,2 % Vorliegen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (CVD).

Derzeit werden T2D und seine Komplikationen mithilfe von Biomarkern aus zirkulierendem Plasma und Serum überwacht. Diesen fehlt jedoch eine ausreichende Sensitivität oder Spezifität. Ein Beispiel dafür wird in den vorläufigen Daten eines Forschers hervorgehoben, die darauf hindeuten, dass 85 % der fettleibigen Menschen mit T2D NAFLD hatten, die durch MRT nachgewiesen wurde. Ein großer Teil dieser Patientenkohorte weist jedoch normale biochemische Biomarker wie Alanin-Transaminase (ALT) auf.

Metformin ist typischerweise die anfängliche Behandlung für T2D. Aufgrund ihrer fortschreitenden Natur erweist sich die Metformin-Monotherapie jedoch als unzureichend, um eine langfristige glykämische Kontrolle aufrechtzuerhalten. Metformin wird seit Jahrzehnten sicher und wirksam verwendet, aber neuere Medikamente werden verfügbar. Zahlreiche neuere Studien haben gezeigt, dass neuere Arzneimittelklassen, einschließlich der SGLT-2-Inhibitoren und GLP1-Rezeptoragonisten (GLP-1RA), über die Modulation des Blutzuckerspiegels hinaus erhebliche positive Wirkungen haben und Schutz vor CVD und CKD bieten können. Es wird jetzt empfohlen, dass die Verwendung dieser Medikamente für Hochrisikopopulationen mit Anzeichen von CKD oder CVD befürwortet wird.

Dieser Vorschlag zielt darauf ab, eine MRI-basierte Methode zu entwickeln, die in der Lage ist, Personen mit einem hohen Risiko für Krankheitskomplikationen zu identifizieren, wobei insbesondere die Nieren-, Leber- und kardiovaskuläre Pathologie betrachtet wird, und dies weiter mit dem herkömmlichen biochemischen Ansatz zu vergleichen. Dies hat zukünftiges Potenzial bei der Unterstützung bei der Stratifizierung von Patienten, um die am besten geeignete maßgeschneiderte Behandlung für ihre Krankheit zu finden. Die Forscher werden den zusätzlichen synergistischen Wert der Einbeziehung von MRT-Metriken in die Patientenpfade weiter evaluieren.

Es besteht ein Bedarf im Gesundheitswesen, Ärzten bei der Versorgung von Risikopatienten oder bei denen T2D diagnostiziert wurde, weitere Entscheidungshilfen zur Verfügung zu stellen. Dies würde multimodale Ansätze, eine Einbeziehung biochemischer Bewertungs- und Bildgebungstechniken kombinieren. Es besteht auch ein dringender Bedarf an einer Behandlungsstratifizierung, um die T2D-Patienten zu identifizieren, die von einer Triage profitieren würden, um die neueren, teureren Medikamente zu erhalten. Dies würde auch die Patienten stärken und ihnen helfen, sich auf die Änderungen des Lebensstils einzulassen, die häufig für die Behandlung erforderlich sind. Dies sollte den zusätzlichen Vorteil haben, dass die damit verbundenen NHS-Kosten gesenkt werden, indem der Pool von Patienten mit schweren Erkrankungen minimiert wird, die durch Früherkennung und frühzeitiges medizinisches Management hervorgehoben würden.

Um diesem wachsenden Bedarf gerecht zu werden, schlagen die Forscher vor, den derzeit verwendeten Biomarkern einen ergänzenden Bildgebungsaspekt hinzuzufügen. Insbesondere die MRT liefert einen hervorragenden Weichteilkontrast. LiverMultiScan von Perspectum ist eine quantitative multiparametrische MRT-Methode, die von der FDA zugelassen und CE-gekennzeichnet ist und zur Früherkennung und Einstufung von Lebererkrankungen eingesetzt wird. Es wird bereits vielfach in pharmazeutischen Studien für NAFLD-Therapeutika eingesetzt. Die MRT-Metriken von LiverMultiScan können Veränderungen der Lebergewebeeigenschaften wie Fibroinflammation und Fett als Ergebnis eines Eingriffs (z. B. Adipositaschirurgie) quantifizieren. Die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit von LiverMultiScan wurde in Studien nachgewiesen, in denen Patienten mit verschiedenen MRT-Scannern gescannt wurden. Es wird weiterhin durch Daten aus klinischen Studien in Kohorten mit Lebererkrankungen, aus Vergleichsstudien, die gesunde Kontrollpersonen umfassen, sowie aus Studien mit der gesamten Bevölkerung in Großbritannien und den USA gestützt.

Mit diesem Vorschlag zielen die Forscher darauf ab, eine neue MRI-Bildanalysetechnik, "ATLAS", zu entwickeln, die auf der LiverMultiScan-Technologie aufbaut. Die Prüfärzte planen auch, klinische Beweise zu sammeln, die den potenziellen Mehrwert für den NHS demonstrieren und die zukünftige behördliche Zulassung unterstützen. Die phänotypischen Informationen, die ATLAS liefert, bilden zusammen mit Informationen aus zirkulierenden Biomarkern die Grundlage für ein zukünftiges Instrument zur Unterstützung klinischer Entscheidungen für T2D.

Perspectum verfügt über Pilotdaten, die zeigen, dass LiverMultiScan portale Hypertension (Milz) abschätzen, Pankreatitis erkennen und das Gewebe der Nieren charakterisieren kann.

Dieser Vorschlag wird LiverMultiScan auf jedes der anderen relevanten Organe – Bauchspeicheldrüse, Nieren und Milz – ausdehnen. Die technische Entwicklung von „ATLAS“ wird durch die Sammlung und Analyse klinischer Daten, zirkulierender Biomarker und Bildgebung ergänzt. Diese Informationen werden von drei verschiedenen klinischen Zentren im Vereinigten Königreich (Liverpool, Oxford und London) eingeholt.

Die Innovation ergibt sich aus der Kombination einer Reihe quantitativer MRT-Metriken, um dies zu erreichen:

• Bände - für Leber, Milz, Nieren, Bauchspeicheldrüse;
• Fibroentzündung: cT1 und/oder T1 – für Leber, Milz, Nieren, Bauchspeicheldrüse;
• Fettinfiltration: PDFF - für Leber, Nieren, Bauchspeicheldrüse;
• Dehnbarkeit und Durchmesser der Aorta. Die Forscher werden auch die Nierendiffusion und den Nierenfluss einbeziehen. Während der gesamten Studie (PREMs und PROMs) wird es eine starke Beteiligung von Patienten und Ärzten an der Erhebung der von Patienten berichteten Erfahrungen und Ergebnismessungen geben, sowohl qualitativ als auch quantitativ, um die Erfahrungen der Patienten mit dem klinischen Behandlungspfad widerzuspiegeln.

Die daraus resultierende MRT-Diagnoselösung wird eine schnelle und umfassende Stratifizierung von T2D und verwandten Krankheiten (NAFLD, CKD, CVD) ermöglichen und es Klinikern ermöglichen, die personalisierte Medizin zu erleichtern. Es wird erwartet, dass die Annahme eines klinischen Ansatzes, der ATLAS verwendet, zu erheblichen Kosteneinsparungen für den NHS führen und dazu beitragen wird, die Patientenerfahrung zu verbessern, indem den am stärksten gefährdeten Patienten Zugang zu fortschrittlichen Behandlungen ermöglicht wird.

Das Hauptziel dieser Studie ist die Beurteilung der Gesundheit mehrerer Organe über einen Zeitraum von 9 Monaten mittels multiparametrischer abdominaler MRT bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, denen eine blutzuckersenkende Therapie (gemäß ihrem Behandlungsstandard) verschrieben wurde.

Dies wird eine Multi-Site-Studie sein, die ein prospektives, beobachtendes, längsschnittliches Kohortenstudiendesign annimmt. Es erfolgt kein Eingriff in den Pflegestandard. Die Teilnehmer müssen an einem Screening-Besuch und zusätzlichen Studienbesuchen zu bis zu drei Zeitpunkten teilnehmen – Ausgangsuntersuchung (Besuch 1), Besuch innerhalb von 21 Tagen nach Ausgangsuntersuchung (Besuch 2) und nach 9 Monaten (Besuch 3). Beim zweiten und dritten Besuch wird ein multiparametrischer MRT-Scan durchgeführt. Wenn möglich, können einige Besuche (Screening-Besuch Besuch 1 oder Besuch 1/Besuch 2) am selben Tag oder im Rahmen der Standardversorgung erfolgen, je nach Verfügbarkeit des Patienten und des MRT-Scanners.

Patienten mit Typ-2-Diabetes, denen eine blutzuckersenkende Therapie (gemäß Behandlungsstandard) verschrieben wurde, werden aus kommunalen Einrichtungen, Primärversorgungszentren und Diabeteskliniken innerhalb von Sekundärversorgungseinrichtungen rekrutiert. Die Ermittler zielen darauf ab, Patienten zu rekrutieren, denen neu Medikamente verschrieben wurden; auch die Patienten, die sich einer Behandlungsintensivierung unterziehen (wenn eine zusätzliche Behandlung aufgrund von Hinweisen auf eine schlechte glykämische Kontrolle in Betracht gezogen wird), gemäß ihren HbA1c-Wert-Ergebnissen nach Behandlungsstandard. Klinische Ergebnismessungen, Blutproben und Urinproben werden gesammelt, um das Ansprechen auf die Standardbehandlung zu beurteilen. Bei Visite 2 wird optional ein Thorax-Echokardiogramm (ECHO) durchgeführt. Dies ist eine nicht-invasive Methode, mit der die Ermittler Daten erfassen können, die es uns ermöglichen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu beurteilen.

Die Studienteilnehmer werden für insgesamt 5 Jahre in diese Studie aufgenommen. Während dieser Zeit werden die eingewilligten Teilnehmer gebeten, an bis zu 3 Studienbesuchen teilzunehmen: Besuch 1 (Baseline), Besuch 2 und Besuch 3. Darüber hinaus werden die Teilnehmer gebeten, der Überprüfung ihrer Krankenakten bei 3 zuzustimmen Zeitpunkte – Jahre 1, 3 und 5 nach der Ausgangsbewertung. Diese Überprüfung wird von autorisierten Studienprüfern durchgeführt, die klinische Ergebnismessungen in Bezug auf die Studienziele erhalten, z. B. Messungen der Leber- oder Nierenfunktion.

Der primäre Endpunkt der Studie ist der Vergleich der MRT-Metriken für Leberfibroinflammation bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu Studienbeginn mit gesunden und nicht diabetischen Personen. Die Werte für gesunde Nicht-Diabetiker werden aus Daten der UK Biobank (UKBB) bereitgestellt und basierend auf der Übereinstimmung von Geschlecht, Alter und ethnischer Zugehörigkeit zu den Patienten aus dieser Studie mit Typ-2-Diabetes ausgewählt. Die Analyse basiert auf einem zweiseitigen t-Test für zwei Stichproben. Die zur Durchführung eines t-Tests mit 90 % Trennschärfe und Alpha von 0,05 erforderliche Stichprobengröße würde n=150 erfordern.

Die Teilnehmer werden aus der Gemeinschaft, der Primärversorgung und der Sekundärversorgung identifiziert; Termine; insbesondere Patienten mit Typ-2-Diabetes, denen eine blutzuckersenkende Behandlung gemäß ihrem Behandlungsstandard verschrieben wird. Ein Mitglied des klinischen Betreuungsteams wird potenziellen Teilnehmern an folgenden Stellen ein Einladungsschreiben für die Studie und eine begleitende Informationsbroschüre für Teilnehmer (PIL) aushändigen: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust – Diabetes-Abteilung.

In jedem Studienzentrum werden Plakate rund um die Krankenhäuser, Universitätskliniken und Hausarztpraxen ausgehängt, damit sich potenzielle Teilnehmer auch selbst auf die Studie beziehen können, indem sie sich direkt an das Studienteam wenden. Die Studie wird auch auf Social-Media-Plattformen (z. B. Twitter und Facebook), auf der Website von Perspectum Diagnostics Ltd und auch auf Krankenhaus-Websites beworben. . Sobald ein potenzieller Teilnehmer auf einem dieser Wege identifiziert wurde und sein Interesse an der Teilnahme an der Studie bekundet hat, wird ihm eine Informationsbroschüre für Teilnehmer (PIL) zum Lesen zugesandt. Ihnen wird so viel Zeit eingeräumt, wie sie benötigen, um die Einzelheiten der Studie und deren Inhalte zu verstehen, bevor sie die Einverständniserklärung unterzeichnen.