Podłużna ocena wielu narządów u pacjentów z cukrzycą typu 2 (MODIFY)

Nastąpił gwałtowny wzrost częstości występowania zespołu metabolicznego; zespół stanów, które zwiększają ryzyko cukrzycy typu 2 (T2D) (90% przypadków cukrzycy), niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), chorób sercowo-naczyniowych (w tym choroby niedokrwiennej serca i niewydolność serca), udar niedokrwienny lub krwotoczny

Ten projekt koncentruje się na T2D, chorobie, której liczne defekty patofizjologiczne obejmują; zwiększone wchłanianie zwrotne glukozy w nerkach, zmniejszone obwodowe wykorzystanie glukozy, zwiększone wytwarzanie glukozy w wątrobie z powodu insulinooporności, zwiększone wydzielanie glukagonu, zmniejszone wydzielanie insuliny (trzustka) i wydzielanie inkretyn (przewód pokarmowy)

Szacunkowa częstość występowania T2D w Wielkiej Brytanii wynosi 5,26%. Stanowi to 3,3 miliona osób (dla porównania w USA 9,1% lub 26,44 miliona osób), co odpowiada 8,8 miliarda funtów kosztów związanych z opieką zdrowotną w Wielkiej Brytanii.

Cukrzyca typu 2 wiąże się z niejednorodnością jej etiologii, co przejawia się w obrazie klinicznym i późniejszym tempie progresji. Dalsze czynniki związane z T2D obejmują powikłania mikro- i makronaczyniowe oraz obserwowany spadek liczby narządów (uszkodzenie narządów końcowych). Uszkodzenie narządów końcowych ma wpływ na obraz kliniczny osób z cukrzycą typu 2 i jest wykazane, gdy obserwuje się dużą częstość występowania chorób współistniejących w tej kohorcie pacjentów. Na przykład obecność NAFLD obserwuje się u 60% pacjentów z T2D oraz u 34,2-50,7% obecność przewlekłej choroby nerek (CKD) i 32,2% obecność chorób układu krążenia (CVD).

Obecnie T2D i jej powikłania są monitorowane za pomocą biomarkerów krążącego osocza i surowicy. Brakuje im jednak wystarczającej czułości lub specyficzności. Przykładem tego są wstępne dane jednego z badaczy, które sugerują, że 85% otyłych osób z T2D miało NAFLD, wykryte przez MRI. Jednak ogromna część tej kohorty pacjentów zarejestrowała normalne biomarkery biochemiczne, takie jak transaminaza alaninowa (ALT).

Metformina jest zazwyczaj początkowym leczeniem T2D. Jednak ze względu na postępujący charakter monoterapia metforminą okazuje się niewystarczająca do utrzymania długoterminowej kontroli glikemii. Metformina jest stosowana bezpiecznie i skutecznie od dziesięcioleci, ale dostępne stają się nowsze leki. Liczne niedawne badania wykazały, że nowsze klasy leków, w tym inhibitory SGLT-2 i agoniści receptora GLP1 (GLP-1RA), mają istotne korzystne działanie wykraczające poza modulację poziomów glikemii i mogą zapewniać ochronę przed CVD i CKD. Obecnie zaleca się stosowanie tych leków w populacjach wysokiego ryzyka z potwierdzoną CKD lub CVD.

Ta propozycja ma na celu opracowanie metody opartej na MRI, która jest w stanie zidentyfikować osoby z wysokim ryzykiem powikłań chorobowych, ze szczególnym uwzględnieniem patologii nerek, wątroby i układu krążenia, a następnie porównać to z konwencjonalnym podejściem biochemicznym. Ma to potencjał w przyszłości, aby pomóc w stratyfikacji pacjentów do najbardziej odpowiedniego dostosowanego leczenia ich choroby. Badacze będą dalej oceniać dodatkową synergistyczną wartość włączenia wskaźników MRI do ścieżek pacjentów.

Istnieje potrzeba opieki zdrowotnej, aby zapewnić dalsze wsparcie decyzyjne klinicystom w opiece nad pacjentami z grupy ryzyka lub z rozpoznaniem T2D. Łączyłoby to podejście multimodalne, włączenie oceny biochemicznej i technik obrazowania. Istnieje również pilna potrzeba stratyfikacji leczenia w celu zidentyfikowania pacjentów z T2D, którzy odnieśli korzyści z triagementu w celu otrzymania nowszych, droższych leków. To również wzmocniłoby pozycję pacjentów i pomogłoby im w zaangażowaniu się w zmiany stylu życia często wymagane w leczeniu. Powinno to przynieść dodatkową korzyść w postaci zmniejszenia powiązanych kosztów NHS poprzez zminimalizowanie puli pacjentów z ciężką chorobą, którzy zostaliby wyróżnieni dzięki wczesnemu wykrywaniu i wczesnemu leczeniu.

Aby zaspokoić tę rosnącą potrzebę, badacze proponują dodanie uzupełniającego aspektu obrazowania do obecnie stosowanych biomarkerów. W szczególności MRI zapewnia doskonały kontrast tkanek miękkich. Perspectum LiverMultiScan to ilościowa, wieloparametryczna metoda MRI, zatwierdzona przez FDA i oznaczona znakiem CE, która służy do wykrywania i określania stadium wczesnych chorób wątroby. Jest już szeroko stosowany w badaniach farmaceutycznych leków NAFLD. Metryki MRI z LiverMultiScan mogą określać ilościowo zmiany w charakterystyce tkanki wątroby, takie jak zapalenie włókniste i tłuszcz, w wyniku interwencji (na przykład chirurgii bariatrycznej). Dokładność i powtarzalność LiverMultiScan została wykazana w badaniach skanujących pacjentów za pomocą różnych skanerów MRI. Jest to nadal wspierane przez dane z badań klinicznych w kohortach z chorobami wątroby, z badań porównawczych obejmujących zdrowe grupy kontrolne, a także z badań całej populacji w Wielkiej Brytanii i USA.

Dzięki tej propozycji badacze zamierzają opracować nową technikę analizy obrazu MRI, „ATLAS”, która opiera się na technologii LiverMultiScan. badacze planują również zebrać dowody kliniczne, które wykażą potencjalną wartość dodaną dla NHS, a także będą wspierać przyszłe zezwolenia regulacyjne. Informacje fenotypowe dostarczane przez ATLAS, w połączeniu z informacjami z krążących biomarkerów, będą stanowić podstawę przyszłego narzędzia wspomagającego podejmowanie decyzji klinicznych dotyczących T2D.

Perspectum posiada dane pilotażowe pokazujące, że LiverMultiScan może oszacować nadciśnienie wrotne (śledzioną), wykryć zapalenie trzustki i scharakteryzować tkankę nerek.

Ta propozycja rozszerzy LiverMultiScan na każdy z pozostałych odpowiednich narządów - trzustkę, nerki i śledzionę. Uzupełnieniem technicznego rozwoju „ATLASU” będzie gromadzenie i analiza danych klinicznych, krążących biomarkerów i obrazowania. Informacje te zostaną uzyskane z trzech różnych brytyjskich ośrodków klinicznych (Liverpool, Oksford i Londyn).

Innowacja polega na połączeniu wielu ilościowych wskaźników MRI, aby to osiągnąć:

• tomy - na wątrobę, śledzionę, nerki, trzustkę;
• zapalenie włókniste: cT1 i/lub T1 - dla wątroby, śledziony, nerek, trzustki;
• nacieki tłuszczowe: PDFF - na wątrobę, nerki, trzustkę;
• rozciągliwość i średnica aorty. Badacze uwzględnią również dyfuzję nerkową i przepływ nerkowy. Pacjenci i klinicyści będą silnie zaangażowani w gromadzenie zgłaszanych przez pacjentów doświadczeń i miar wyników w całym badaniu (PREM i PROM), zarówno jakościowych, jak i ilościowych, aby odzwierciedlić doświadczenia pacjentów na ścieżce opieki klinicznej.

Powstałe rozwiązanie diagnostyczne MRI umożliwi szybką i wszechstronną stratyfikację T2D i chorób pokrewnych (NAFLD, CKD, CVD), umożliwiając klinicystom ułatwienie spersonalizowanej medycyny. Oczekuje się, że przyjęcie podejścia klinicznego wykorzystującego ATLAS spowoduje znaczne oszczędności kosztów dla NHS i pomoże poprawić doświadczenia pacjentów poprzez zapewnienie dostępu do zaawansowanych metod leczenia najbardziej zagrożonym pacjentom.

Głównym celem pracy jest ocena stanu wielu narządów w okresie 9 miesięcy za pomocą wieloparametrycznego rezonansu magnetycznego jamy brzusznej u pacjentów z cukrzycą typu 2, którym przepisano terapię obniżającą glikemię (zgodnie ze standardem opieki).

Będzie to badanie wieloośrodkowe, w którym przyjęto prospektywny, obserwacyjny, podłużny projekt badania kohortowego. Nie będzie ingerencji w standard opieki. Uczestnicy będą musieli wziąć udział w wizycie przesiewowej i dodatkowych wizytach studyjnych w maksymalnie trzech punktach czasowych – na początku badania (wizyta 1), na wizycie w ciągu 21 dni od początku badania (wizyta 2) i po 9 miesiącach (wizyta 3). Druga i trzecia wizyta będzie obejmowała wykonanie wieloparametrycznego rezonansu magnetycznego. W miarę możliwości niektóre wizyty (wizyta przesiewowa 1 lub wizyta 1/wizyta 2) mogą odbywać się tego samego dnia lub w ramach standardowej opieki, w zależności od dostępności pacjenta i skanera MRI.

Pacjenci z cukrzycą typu 2, którym przepisano terapię obniżającą poziom glukozy (zgodnie ze standardem opieki) będą rekrutowani z placówek opieki społecznej, ośrodków podstawowej opieki zdrowotnej i poradni diabetologicznych w placówkach opieki specjalistycznej. Badacze mają na celu rekrutację pacjentów, którym przepisano niedawno leki; również u pacjentów poddawanych intensyfikacji leczenia (gdy rozważane jest dodatkowe leczenie z powodu objawów złej kontroli glikemii), zgodnie z ich standardowymi wynikami badań poziomu HbA1c. Pomiary wyników klinicznych, próbki krwi i próbki moczu zostaną zebrane w celu oceny odpowiedzi na standardowe leczenie. Podczas wizyty 2 zostanie wykonane opcjonalne badanie echokardiograficzne klatki piersiowej (ECHO). Jest to nieinwazyjny sposób, w jaki badacze mogą zebrać dane, aby umożliwić nam ocenę choroby sercowo-naczyniowej.

Uczestnicy badania zostaną włączeni do tego badania na łącznie 5 lat. W tym czasie uczestnicy, którzy wyrazili na to zgodę, zostaną poproszeni o udział w maksymalnie 3 wizytach studyjnych: Wizyta 1 (podstawowa), Wizyta 2 i Wizyta 3. Ponadto uczestnicy zostaną poproszeni o wyrażenie zgody na przegląd ich dokumentacji medycznej w 3 punkty czasowe – lata 1, 3 i 5, po ocenie wyjściowej. Przegląd ten zostanie przeprowadzony przez upoważnionych badaczy, którzy uzyskają miary wyniku klinicznego związane z celami badania, na przykład pomiary czynności wątroby lub nerek.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest porównanie wskaźników MRI zapalenia włóknistego wątroby u pacjentów z wyjściową cukrzycą typu 2 z osobami zdrowymi i bez cukrzycy. Wartości dla zdrowych osób bez cukrzycy zostaną podane na podstawie danych z brytyjskiego Biobanku (UKBB) i zostaną wybrane na podstawie dopasowania płci, wieku, pochodzenia etnicznego do pacjentów z cukrzycą typu 2 z tego badania. Analiza będzie oparta na dwustronnym teście t dla dwóch próbek. Wielkość próby wymagana do przeprowadzenia testu t z mocą 90% i alfa 0,05 wymagałaby n=150.

Uczestnicy zostaną zidentyfikowani ze społeczności, podstawowej opieki zdrowotnej i wtórnej opieki diabetologicznej; spotkania; szczególnie ci pacjenci z cukrzycą typu 2, którym przepisano leczenie obniżające poziom glukozy zgodnie ze standardem opieki. Członek zespołu opieki klinicznej przekaże potencjalnym uczestnikom zaproszenie na udział w badaniu i towarzyszącą mu ulotkę informacyjną dla uczestników (PIL) w następujących miejscach: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust – oddział diabetologiczny.

W każdym ośrodku badawczym plakaty zostaną wywieszone w szpitalach, budynkach wydziałów uniwersyteckich i przychodniach lekarskich, aby potencjalni uczestnicy mogli również samodzielnie odnieść się do badania, kontaktując się bezpośrednio z zespołem badawczym. Badanie będzie również reklamowane na platformach społecznościowych (takich jak Twitter i Facebook), na stronie internetowej Perspectum Diagnostics Ltd, a także na stronach szpitalnych. . Gdy potencjalny uczestnik zostanie zidentyfikowany za pomocą któregokolwiek z tych środków i wyrazi zainteresowanie udziałem w badaniu, zostanie mu przesłana ulotka informacyjna dla uczestnika (PIL) do przeczytania. Będą mieli tyle czasu, ile potrzebują, aby zrozumieć szczegóły badania i jego przebieg przed podpisaniem formularza zgody.