Longitudinální hodnocení více orgánů u pacientů s diabetem 2. typu (MODIFY)

Došlo k prudkému nárůstu výskytu metabolického syndromu; shluk stavů, které zvyšují riziko cukrovky 2. typu (T2D) (90 % případů cukrovky), nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), nealkoholická steatohepatitida (NASH), kardiovaskulární onemocnění (včetně ischemické choroby srdeční a srdeční selhání), ischemická nebo hemoragická mrtvice

Tento projekt se soustředí na T2D, onemocnění, jehož mnohočetné patofyziologické defekty zahrnují; zvýšená renální reabsorpce glukózy, snížená periferní utilizace glukózy, zvýšená produkce glukózy v játrech v důsledku inzulínové rezistence, zvýšená sekrece glukagonu, snížená sekrece inzulínu (pankreas) a sekrece inkretinů (gastrointestinální trakt)

Odhadovaná prevalence T2D ve Spojeném království je 5,26 %. To představuje 3,3 milionu lidí (ve srovnání v USA 9,1 % nebo 26,44 milionu lidí), což se rovná 8,8 miliard GBP souvisejících nákladů na zdravotní péči ve Spojeném království.

Diabetes 2. typu je spojen s heterogenitou ve své etiologii – to je pozorováno v jeho klinickém projevu a následné rychlosti progrese. Další faktory spojené s T2D zahrnují mikro- a makrovaskulární komplikace a pozorovaný pokles počtu orgánů (poškození koncových orgánů). Poškození koncových orgánů přispívá ke klinickému obrazu jedinců s T2D a je prokázáno při pozorování vysoké prevalence komorbidit v této kohortě pacientů. Například přítomnost NAFLD je pozorována u 60 % pacientů s T2D spolu s 34,2–50,7 % pacientů. přítomnost chronického onemocnění ledvin (CKD) a 32,2% přítomnost kardiovaskulárního onemocnění (CVD).

V současné době je T2D a jeho komplikace monitorovány pomocí biomarkerů cirkulující plazmy a séra. Ty však postrádají dostatečnou citlivost nebo specificitu. Příklad toho je zdůrazněn v předběžných údajích jednoho výzkumníka, které naznačují, že 85 % obézních lidí s T2D mělo NAFLD, detekovanou MRI. Velká část této kohorty pacientů však zaznamenala normální biochemické biomarkery, jako je alanintransamináza (ALT).

Metformin je obvykle počáteční léčbou T2D. Vzhledem ke své progresivní povaze se však monoterapie metforminem ukazuje jako nedostatečná pro udržení dlouhodobé kontroly glykémie. Metformin se používá bezpečně a účinně po celá desetiletí, ale stále jsou k dispozici novější léky. Četné nedávné studie ukázaly, že novější třídy léků, včetně inhibitorů SGLT-2 a agonistů receptoru GLP1 (GLP-1RA), mají podstatné příznivé účinky nad rámec modulace glykemických hladin a mohou poskytnout ochranu proti CVD a CKD. Nyní se doporučuje, aby použití těchto léků bylo doporučováno u vysoce rizikových populací s prokázanými CKD nebo CVD.

Tento návrh si klade za cíl vyvinout metodu založenou na MRI, která je schopna identifikovat jedince s vysokým rizikem komplikací onemocnění, zejména s ohledem na renální, jaterní a kardiovaskulární patologii, a dále ji porovnat s konvenčním biochemickým přístupem. To má budoucí potenciál pomoci při stratifikaci pacientů na nejvhodnější léčbu přizpůsobenou jejich onemocnění. Vyšetřovatelé dále vyhodnotí další synergickou hodnotu začlenění MRI-metriky do cest pacienta.

Je potřeba, aby zdravotní péče poskytovala lékařům v péči o rizikové pacienty nebo pacienty s diagnózou T2D další podporu při rozhodování. To by kombinovalo multimodální přístupy, začlenění biochemického hodnocení a zobrazovacích technik. Existuje také naléhavá potřeba stratifikace léčby, aby bylo možné identifikovat pacienty s T2D, kteří by měli prospěch z toho, že budou vyhodnoceni, aby dostávali novější, dražší léky. To by také posílilo postavení pacientů a pomohlo by jim zapojit se do změn životního stylu, které jsou často nutné pro léčbu. To by mělo mít další výhodu ve snížení souvisejících nákladů na NHS tím, že se minimalizuje skupina pacientů se závažným onemocněním, na něž by bylo možné upozornit včasnou detekcí a včasnou léčbou.

K řešení této rostoucí potřeby výzkumníci navrhují přidat k aktuálně používaným biomarkerům doplňkový zobrazovací aspekt. MRI konkrétně poskytuje vynikající kontrast měkkých tkání. LiverMultiScan společnosti Perspectum je kvantitativní multiparametrická MRI metoda, schválená FDA a označená CE, která se používá k detekci a stádiu časného onemocnění jater. Je již široce používán ve farmaceutických studiích pro terapeutika NAFLD. Metriky MRI z LiverMultiScan mohou kvantifikovat změny charakteristik jaterní tkáně, jako je fibrozánět a tuk, v důsledku intervence (například bariatrická chirurgie). Přesnost a reprodukovatelnost LiverMultiScan byla prokázána ve studiích skenujících pacienty pomocí různých MRI skenerů. Nadále je dále podporována údaji z klinických studií u kohort s onemocněním jater, ze srovnávacích studií, které zahrnují zdravé kontroly, a také ze studií celé populace ve Spojeném království a USA.

S tímto návrhem se vyšetřovatelé snaží vyvinout novou techniku ​​analýzy obrazu MRI, "ATLAS", která staví na technologii LiverMultiScan. vyšetřovatelé také plánují shromáždit klinické důkazy, které prokážou potenciální přidanou hodnotu pro NHS a také podpoří budoucí regulační schválení. Fenotypické informace, které ATLAS dodává, v kombinaci s informacemi z cirkulujících biomarkerů budou tvořit základ budoucího nástroje na podporu klinického rozhodování pro T2D.

Perspectum má pilotní data ukazující, že LiverMultiScan dokáže odhadnout portální hypertenzi (slezinu), detekovat pankreatitidu a charakterizovat tkáň ledvin.

Tento návrh rozšíří LiverMultiScan na každý z dalších příslušných orgánů – slinivku, ledviny a slezinu. Technický vývoj „ATLAS“ bude doplněn shromažďováním a analýzou klinických dat, cirkulujícími biomarkery a zobrazováním. Tyto informace budou získány ze tří různých britských klinických center (Liverpool, Oxford a Londýn).

Inovace vychází z kombinace řady kvantitativních MRI metrik k dosažení tohoto cíle:

• objemy - pro játra, slezinu, ledviny, slinivku břišní;
• fibrozánět: cT1 a/nebo T1 - pro játra, slezinu, ledviny, slinivku břišní;
• tuková infiltrace: PDFF - pro játra, ledviny, slinivku břišní;
• roztažitelnost a průměr aorty. Výzkumníci také zahrnou difúzi ledvin a průtok ledvinami. Pacient a lékař se budou intenzivně zapojovat do shromažďování pacientem hlášených zkušeností a výsledků měření v průběhu studie (PREM a PROM), kvalitativní i kvantitativní, aby odrážely zkušenosti pacientů s cestou klinické péče.

Výsledné diagnostické řešení MRI umožní rychlou a komplexní stratifikaci T2D a přidružených onemocnění (NAFLD, CKD, CVD), což lékařům umožní usnadnit personalizovanou medicínu. Očekává se, že přijetí klinického přístupu, který využívá ATLAS, povede k podstatným úsporám nákladů pro NHS a pomůže zlepšit zkušenosti pacientů tím, že těm pacientům, kteří jsou nejvíce ohroženi, poskytne přístup k pokročilé léčbě.

Hlavním cílem této studie je zhodnotit zdravotní stav více orgánů po dobu 9 měsíců pomocí multiparametrické abdominální MRI u pacientů s diabetem 2. typu, kterým byla předepsána léčba snižující hladinu glukózy (podle jejich standardu péče).

Půjde o vícemístnou studii s prospektivním, observačním, longitudinálním, kohortním designem studie. Nedojde k žádnému zásahu do standardu péče. Účastníci budou muset absolvovat screeningovou návštěvu a další studijní návštěvy až ve třech časových bodech – výchozí (návštěva 1), návštěva do 21 dnů od výchozího stavu (návštěva 2) a po 9 měsících (návštěva 3). Druhá a třetí návštěva bude zahrnovat multiparametrické vyšetření magnetickou rezonancí. Kde je to možné, některé návštěvy (screeningová návštěva 1 nebo návštěva 1/návštěva 2) mohou být ve stejný den nebo v rámci standardní péče, v závislosti na dostupnosti pacienta a MRI skeneru.

Pacienti s diabetem 2. typu, u kterých je předepsána terapie snižující hladinu glukózy (v souladu se standardní léčbou), se budou rekrutovat z komunitních zařízení, center primární péče a diabetologických klinik v rámci zařízení sekundární péče. Cílem vyšetřovatelů je získat pacienty, kterým byly nově předepsány léky; také pacienti podstupující intenzifikaci léčby (když je zvažována další léčba kvůli průkazu špatné kontroly glykémie), podle výsledků jejich standardní péče o hladině HbA1c. K posouzení odpovědi na standardní péči budou odebírána měření klinických výsledků, vzorky krve a moči. Při návštěvě 2 bude volitelný hrudní echokardiogram (ECHO). Jedná se o neinvazivní způsob, kterým mohou vyšetřovatelé zachytit data, která nám umožní vyhodnotit kardiovaskulární onemocnění.

Účastníci studie budou do této studie zapsáni celkem po dobu 5 let. Během této doby budou souhlasní účastníci požádáni, aby se zúčastnili až 3 studijních návštěv: Návštěva 1 (základní), Návštěva 2 a Návštěva 3. Dále budou účastníci požádáni, aby dali souhlas s přezkoumáním svých lékařských záznamů ve 3. časové body - roky 1, 3 a 5 po základním hodnocení. Toto přezkoumání bude provedeno autorizovanými výzkumnými pracovníky, kteří získají klinické výsledky týkající se cílů studie, například měření funkce jater nebo ledvin.

Primárním cílem studie je porovnat metriky MRI pro jaterní fibrozánět u pacientů s diabetem 2. typu na začátku vs. jedinci, kteří jsou zdraví a nediabetičtí. Hodnoty pro zdravé nediabetiky budou poskytnuty z údajů Biobanky Spojeného království (UKBB) a budou vybrány na základě shody pohlaví, věku, etnické příslušnosti k pacientům z této studie s diabetem 2. typu. Analýza bude založena na dvouvýběrovém oboustranném t-testu. Velikost vzorku požadovaná k provedení t-testu s 90% výkonem a alfa 0,05 by vyžadovala n=150.

Budou identifikováni účastníci z komunity, primární péče a sekundární péče o diabetes; konkrétně u pacientů s diabetem 2. typu, kterým je předepsána léčba snižující hladinu glukózy podle jejich standardní péče. Člen týmu klinické péče poskytne potenciálním účastníkům zvací dopis ke studiu a doprovodný informační leták pro účastníky (PIL) na následujících místech: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Center for Diabetes, Endokrinology and Metabolism (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust - Diabetes Department.

V každém studijním centru budou plakáty rozmístěny po nemocnicích, budovách univerzitních kateder a ordinacích praktických lékařů, aby se potenciální účastníci mohli sami přihlásit do studie kontaktováním studijního týmu přímo. Studie bude také inzerována na platformách sociálních médií (například Twitter a Facebook), na webových stránkách Perspectum Diagnostics Ltd a také na webových stránkách nemocnic. . Jakmile bude některým z těchto způsobů identifikován potenciální účastník a projeví zájem o účast ve studii, bude mu zaslán Informační leták pro účastníky (PIL), který si má přečíst. Před podpisem formuláře souhlasu jim bude poskytnuto tolik času, kolik potřebují, aby porozuměli podrobnostem studie a tomu, co je zahrnuto.