Avaliação longitudinal de múltiplos órgãos em pacientes com diabetes tipo 2 (MODIFY)

Houve um aumento na incidência da síndrome metabólica; um conjunto de condições que aumentam o risco de diabetes tipo 2 (DM2) (90% dos casos de diabetes), doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), doença cardiovascular (incluindo doença cardíaca isquêmica e insuficiência cardíaca), acidente vascular cerebral isquêmico ou hemorrágico

Este projeto concentra-se em DM2, uma doença cujos múltiplos defeitos fisiopatológicos incluem; aumento da reabsorção renal de glicose, diminuição da utilização periférica de glicose, aumento da produção hepática de glicose devido à resistência à insulina, aumento da secreção de glucagon, redução da secreção de insulina (pâncreas) e secreção de incretinas (trato gastrointestinal)

A prevalência estimada de DM2 no Reino Unido é de 5,26%. Isso representa 3,3 milhões de pessoas (comparativamente nos EUA, 9,1% ou 26,44 milhões de pessoas), o que equivale a £ 8,8 bilhões em custos de saúde associados no Reino Unido.

A diabetes tipo 2 está associada a uma heterogeneidade na sua etiologia - isto é observado na sua apresentação clínica e subsequente taxa de progressão. Outros fatores associados ao DM2 incluem complicações micro e macrovasculares e um declínio observado em múltiplos órgãos (danos nos órgãos-alvo). A lesão de órgãos-alvo contribui para o quadro clínico de indivíduos com DM2 e é demonstrada ao observar a alta prevalência de comorbidades nessa coorte de pacientes. Por exemplo, a presença de NAFLD é observada em 60% dos pacientes com DM2, juntamente com 34,2-50,7% presença de doença renal crônica (DRC) e 32,2% de presença de doença cardiovascular (DCV).

Atualmente, o DM2 e suas complicações são monitorados usando plasma circulante e biomarcadores séricos. No entanto, estes carecem de sensibilidade ou especificidade suficientes. Um exemplo disso é destacado nos dados preliminares de um pesquisador que sugerem que 85% das pessoas obesas com DM2 tinham DHGNA, detectada por ressonância magnética. No entanto, uma grande proporção dessa coorte de pacientes registrou biomarcadores bioquímicos normais, como a Alanina Transaminase (ALT).

A metformina é geralmente o primeiro tratamento para DM2. No entanto, devido à sua natureza progressiva, a monoterapia com metformina mostra-se inadequada na manutenção do controle glicêmico a longo prazo. A metformina tem sido usada com segurança e eficácia há décadas, mas novas drogas estão se tornando disponíveis. Numerosos estudos recentes mostraram que novas classes de drogas, incluindo os inibidores de SGLT-2 e os agonistas do receptor GLP1 (GLP-1RA), têm efeitos benéficos substanciais além da modulação dos níveis glicêmicos e podem conferir proteção contra DCV e DRC. Atualmente, recomenda-se que o uso desses medicamentos seja recomendado para populações de alto risco com evidência de DRC ou DCV.

Esta proposta visa desenvolver um método baseado em ressonância magnética que seja capaz de identificar os indivíduos com alto risco de complicações da doença, observando particularmente a patologia renal, hepática e cardiovascular, e ainda compará-lo com a abordagem bioquímica convencional. Isso tem potencial futuro para auxiliar na estratificação de pacientes para o tratamento personalizado mais adequado para sua doença. Os investigadores irão avaliar ainda mais o valor sinérgico adicional de incorporar métricas de ressonância magnética nos caminhos do paciente.

Há uma necessidade de cuidados de saúde para fornecer mais apoio à tomada de decisões para os médicos no atendimento de pacientes em risco ou diagnosticados com DM2. Isso combinaria abordagens multimodalidade, uma incorporação de avaliação bioquímica e técnicas de imagem. Há também uma necessidade premente de estratificação de tratamento para identificar os pacientes com DM2 que se beneficiariam da triagem para receber os medicamentos mais novos e caros. Isso também capacitaria os pacientes e os ajudaria a se comprometer com as mudanças de estilo de vida frequentemente necessárias para o tratamento. Isso deve ter o benefício adicional de reduzir os custos associados do NHS, minimizando o grupo de pacientes com doenças graves, que seriam destacados por meio da detecção precoce e do tratamento médico precoce.

Para atender a essa necessidade crescente, os pesquisadores propõem adicionar um aspecto de imagem complementar aos biomarcadores atualmente usados. A ressonância magnética, especificamente, fornece excelente contraste de tecidos moles. O LiverMultiScan da Perspectum é um método de ressonância magnética multiparamétrico quantitativo, aprovado pela FDA e marcado pela CE, usado para detectar e estadiar doenças hepáticas precoces. Já é amplamente utilizado em ensaios farmacêuticos para a terapêutica NAFLD. As métricas de ressonância magnética do LiverMultiScan podem quantificar alterações nas características do tecido hepático, como fibroinflamação e gordura, como resultado da intervenção (por exemplo, cirurgia bariátrica). A precisão e a reprodutibilidade do LiverMultiScan foram demonstradas em estudos de varredura de pacientes em diferentes scanners de ressonância magnética. Ele continua a ser apoiado por dados de ensaios clínicos em coortes de doenças hepáticas, de estudos comparativos que incluem controles saudáveis, bem como estudos de toda a população no Reino Unido e nos Estados Unidos.

Com esta proposta, os investigadores pretendem desenvolver uma nova técnica de análise de imagem MRI, "ATLAS", que se baseia na tecnologia LiverMultiScan. os investigadores também planejam reunir evidências clínicas que demonstrem o valor agregado potencial para o NHS, bem como apoiar a liberação regulatória futura. As informações fenotípicas fornecidas pelo ATLAS, combinadas com as informações dos biomarcadores circulantes, formarão a base de uma futura ferramenta de suporte à decisão clínica para DM2.

A Perspectum possui dados piloto mostrando que o LiverMultiScan pode estimar a hipertensão portal (baço), detectar pancreatite e caracterizar o tecido dos rins.

Esta proposta estenderá o LiverMultiScan a cada um dos outros órgãos relevantes - pâncreas, rins e baço. O desenvolvimento técnico do "ATLAS" será complementado pela acumulação e análise de dados clínicos, biomarcadores circulantes e imagiologia. Esta informação será obtida de três diversos centros clínicos do Reino Unido (Liverpool, Oxford e Londres).

A inovação vem da combinação de várias métricas quantitativas de ressonância magnética para conseguir isso:

• volumes - para fígado, baço, rins, pâncreas;
• fibroinflamação: cT1 e/ou T1 - para fígado, baço, rins, pâncreas;
• infiltração de gordura: PDFF - para fígado, rins, pâncreas;
• distensibilidade e diâmetro aórtico. Os investigadores também incorporarão a difusão renal e o fluxo renal. Haverá um forte envolvimento do paciente e do médico na coleta de experiências relatadas pelo paciente e medidas de resultados ao longo do estudo (PREMs e PROMs), tanto qualitativa quanto quantitativamente, para refletir a experiência dos pacientes no caminho do cuidado clínico.

A solução de diagnóstico de ressonância magnética resultante permitirá a estratificação rápida e abrangente de DM2 e doenças afiliadas (NAFLD, CKD, CVD), permitindo que os médicos facilitem a medicina personalizada. Prevê-se que a adoção de uma abordagem clínica que utilize o ATLAS resultará em economias substanciais de custos para o NHS e ajudará a melhorar a experiência do paciente, fornecendo acesso a tratamentos avançados para os pacientes de maior risco.

O principal objetivo deste estudo é avaliar a saúde de múltiplos órgãos durante um período de 9 meses, usando ressonância magnética abdominal multiparamétrica, em pacientes com diabetes tipo 2 que receberam terapia de redução de glicose prescrita (de acordo com seu padrão de atendimento).

Este será um estudo multi-local adotando um desenho de estudo de coorte prospectivo, observacional, longitudinal. Não haverá intervenção no padrão de atendimento. Os participantes serão obrigados a comparecer a uma visita de triagem e visitas de estudo adicionais em até três pontos de tempo - linha de base (visita 1), uma visita dentro de 21 dias da linha de base (visita 2) e aos 9 meses (visita 3). A segunda e a terceira visita envolverão uma ressonância magnética multiparamétrica. Sempre que possível, algumas visitas (a visita de triagem visita 1 ou visita 1/visita 2) podem ser no mesmo dia ou dentro do padrão de atendimento, dependendo da disponibilidade do paciente e do scanner de ressonância magnética.

Pacientes com diabetes tipo 2 e prescritos com terapia de redução de glicose (conforme padrão de atendimento) serão recrutados em ambientes comunitários, centros de atendimento primário e clínicas de diabetes em ambientes de atendimento secundário. Os investigadores pretendem recrutar pacientes que receberam recentemente medicamentos prescritos; também aqueles pacientes submetidos à intensificação do tratamento (quando um tratamento adicional está sendo considerado devido à evidência de mau controle glicêmico), de acordo com seus resultados de nível de HbA1c padrão de atendimento. Medições de resultados clínicos, amostras de sangue e amostras de urina serão coletadas para avaliar a resposta ao tratamento padrão de cuidados. Haverá um ecocardiograma torácico opcional (ECO) incluído na visita 2. Esta é uma maneira não invasiva na qual os investigadores podem coletar dados para nos permitir avaliar doenças cardiovasculares.

Os participantes do estudo serão incluídos neste estudo por um total de 5 anos. Durante esse período, os participantes consentidos serão solicitados a comparecer a até 3 visitas do estudo: Visita 1 (linha de base), Visita 2 e Visita 3. Além disso, os participantes serão solicitados a dar consentimento para a revisão de seus registros médicos em 3 pontos de tempo - anos 1, 3 e 5, após a avaliação inicial. Esta revisão será conduzida por investigadores de estudo autorizados que obterão medidas de resultados clínicos relacionados aos objetivos do estudo, por exemplo, medidas de função hepática ou renal.

O objetivo principal do estudo é comparar as métricas de ressonância magnética para fibroinflamação hepática nos pacientes com diabetes tipo 2 no início do estudo versus indivíduos saudáveis ​​e não diabéticos. Os valores para os não diabéticos saudáveis ​​serão fornecidos a partir de dados do UK Biobank (UKBB) e serão selecionados com base na correspondência de gênero, idade e etnia para os pacientes deste estudo com diabetes tipo 2. A análise será baseada em um teste t bilateral de duas amostras. O tamanho da amostra necessário para realizar um teste t com poder de 90% e alfa de 0,05 exigiria n=150.

Os participantes serão identificados na comunidade, cuidados primários e diabetes de cuidados secundários; consultas; especificamente aqueles pacientes com diabetes tipo 2 que recebem prescrição de tratamento para redução da glicose de acordo com seu padrão de atendimento. Um membro da equipe de cuidados clínicos fornecerá aos participantes em potencial uma carta de convite do estudo e um Folheto de Informações do Participante (PIL) nos seguintes locais: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Hospitais da Universidade de Oxford NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust - Departamento de Diabetes.

Em cada centro de estudo, pôsteres serão exibidos nos hospitais, prédios departamentais da universidade e consultórios de GP para que os participantes em potencial também possam se auto-encaminhar para o estudo entrando em contato diretamente com a equipe do estudo. O estudo também será anunciado em plataformas de mídia social (por exemplo, Twitter e Facebook), no site da Perspectum Diagnostics Ltd e também em sites de hospitais. . Assim que um potencial participante for identificado por qualquer um desses meios e manifestar interesse em participar do estudo, ele receberá um Folheto de Informações do Participante (PIL) para leitura. Eles terão todo o tempo necessário para entender os detalhes do estudo e o que está envolvido antes de assinar o formulário de consentimento.