Longitudinell vurdering av flere organer hos pasienter med type 2-diabetes (MODIFY)

Det har vært en økning i forekomsten av det metabolske syndromet; en klynge av tilstander som øker risikoen for type 2 diabetes (T2D) (90 % av diabetestilfellene), alkoholfri fettleversykdom (NAFLD), ikke-alkoholisk steatohepatitt (NASH), kardiovaskulær sykdom (inkludert iskemisk hjertesykdom og hjertesvikt), iskemisk eller hemorragisk slag

Dette prosjektet konsentrerer seg om T2D, en sykdom hvis flere patofysiologiske defekter inkluderer; økt nyreabsorpsjon av glukose, redusert perifer glukoseutnyttelse, økt hepatisk glukoseproduksjon på grunn av insulinresistens, økt glukagonsekresjon, redusert insulinsekresjon (pankreas) og inkretinsekresjon (mage-tarmkanalen)

Estimert britisk prevalens av T2D er 5,26 %. Dette representerer 3,3 millioner mennesker (til sammenligning i USA, 9,1 % eller 26,44 millioner mennesker), som tilsvarer £8,8 milliarder i tilhørende helsekostnader i Storbritannia.

Type 2-diabetes er assosiert med en heterogenitet i sin etiologi - dette observeres i dens kliniske presentasjon og påfølgende progresjonshastighet. Ytterligere faktorer assosiert med T2D inkluderer mikro- og makrovaskulære komplikasjoner og en observert nedgang i flere organer (endeorganskade). End-organskader bidrar til det kliniske bildet av individer med T2D og demonstreres når man observerer den høye prevalensen av komorbiditeter i denne pasientkohorten. For eksempel er tilstedeværelsen av NAFLD sett hos 60 % av T2D-pasientene, sammen med en 34,2-50,7 % tilstedeværelse av kronisk nyresykdom (CKD) og 32,2 % tilstedeværelse av hjerte- og karsykdommer (CVD).

For tiden overvåkes T2D og dets komplikasjoner ved hjelp av sirkulerende plasma- og serumbiomarkører. Disse mangler imidlertid tilstrekkelig sensitivitet eller spesifisitet. Et eksempel på dette er fremhevet i en forskers foreløpige data som antyder at 85 % av overvektige personer med T2D hadde NAFLD, oppdaget ved MR. Imidlertid har en stor andel av denne pasientkohorten registrert normale biokjemiske biomarkører, slik som Alanine Transaminase (ALT).

Metformin er vanligvis den første behandlingen for T2D. Men på grunn av sin progressive natur, viser metformin monoterapi seg å være utilstrekkelig for å opprettholde langsiktig glykemisk kontroll. Metformin har blitt brukt trygt og effektivt i flere tiår, men nyere medisiner blir tilgjengelige. Tallrike nyere studier har vist at nyere legemiddelklasser, inkludert SGLT-2-hemmere og GLP1-reseptoragonister (GLP-1RA), har betydelige fordelaktige effekter utover modulering av glykemiske nivåer, og kan gi beskyttelse mot CVD og CKD. Det anbefales nå at bruk av disse legemidlene anbefales for høyrisikopopulasjoner med tegn på CKD eller CVD.

Dette forslaget tar sikte på å utvikle en MR-basert metode som er i stand til å identifisere individer med høy risiko for sykdomskomplikasjoner, spesielt ser på nyre-, lever- og kardiovaskulær patologi, og videre sammenligne dette med den konvensjonelle biokjemiske tilnærmingen. Dette har fremtidig potensial for å hjelpe til med stratifisering av pasienter til den mest hensiktsmessige skreddersydde behandlingen for deres sykdom. Etterforskerne vil videre evaluere den ekstra synergistiske verdien av å inkorporere MR-metrikk i pasientveier.

Det er et behov for helsevesenet for å gi ytterligere beslutningsstøtte til klinikere i omsorgen for pasienter med risiko eller diagnostisert med T2D. Dette vil kombinere multimodalitetstilnærminger, en inkorporering av biokjemisk evaluering og avbildningsteknikker. Det er også et presserende behov for behandlingsstratifisering for å identifisere T2D-pasientene som vil ha nytte av å bli triagert for å motta de nyere, dyrere medisinene. Dette vil også styrke pasientene og hjelpe dem med å engasjere seg i livsstilsendringene som ofte kreves for behandling. Dette bør ha den ekstra fordelen av å redusere tilknyttede NHS-kostnader ved å minimere gruppen av pasienter med alvorlig sykdom, som vil bli fremhevet gjennom tidlig oppdagelse og tidlig medisinsk behandling.

For å møte dette økende behovet, foreslår etterforskerne å legge til et komplementært bildeaspekt til de for tiden brukte biomarkørene. Spesielt MR gir utmerket bløtvevskontrast. Perspectums LiverMultiScan er en kvantitativ multiparametrisk MR-metode, FDA-godkjent og CE-merket, som brukes til å oppdage og iscenesette tidlig leversykdom. Det er allerede mye brukt i farmasøytiske studier for NAFLD-terapi. MR-målingene fra LiverMultiScan kan kvantifisere endringer i levervevsegenskaper, som fibrobetennelse og fett, som et resultat av intervensjon (for eksempel fedmekirurgi). Nøyaktigheten og reproduserbarheten til LiverMultiScan har blitt demonstrert i studier som skanner pasienter med forskjellige MR-skannere. Det fortsetter å støttes ytterligere av data fra kliniske studier i leversykdomskohorter, fra sammenlignende studier som inkluderer friske kontroller, samt studier av hele befolkningen i Storbritannia og USA.

Med dette forslaget tar etterforskerne sikte på å utvikle en ny MR-bildeanalyseteknikk, "ATLAS", som bygger på LiverMultiScan-teknologi. etterforskerne planlegger også å samle klinisk bevis som vil demonstrere den potensielle merverdien for NHS, samt støtte fremtidig regulatorisk godkjenning. Den fenotypiske informasjonen som ATLAS leverer, kombinert med informasjon fra sirkulerende biomarkører, vil danne grunnlaget for et fremtidig klinisk beslutningsstøtteverktøy for T2D.

Perspectum har pilotdata som viser at LiverMultiScan kan estimere portal hypertensjon (milt), oppdage pankreatitt og karakterisere vevet i nyrene.

Dette forslaget vil utvide LiverMultiScan til hvert av de andre relevante organene - bukspyttkjertel, nyrer og milt. Den tekniske utviklingen av "ATLAS" vil bli supplert med akkumulering og analyse av kliniske data, sirkulerende biomarkører og bildebehandling. Denne informasjonen vil bli innhentet fra tre forskjellige britiske kliniske sentre (Liverpool, Oxford og London).

Innovasjonen kommer fra å kombinere en rekke kvantitative MR-målinger for å oppnå dette:

• volumer - for lever, milt, nyrer, bukspyttkjertel;
• fibroinflammasjon: cT1 og/eller T1 - for lever, milt, nyrer, bukspyttkjertel;
• fettinfiltrasjon: PDFF - for lever, nyrer, bukspyttkjertel;
• aorta-utvidbarhet og diameter. Etterforskerne vil også inkludere nyrediffusjon og nyrestrøm. Det vil være sterk pasient- og klinikerinvolvering i innsamlingen av pasientrapportert erfaring og utfallsmål gjennom hele studien (PREMs og PROMs), både kvalitative og kvantitative, for å reflektere pasientenes opplevelse av den kliniske behandlingsveien.

Den resulterende MR-diagnostiske løsningen vil muliggjøre rask og omfattende stratifisering av T2D og tilknyttede sykdommer (NAFLD, CKD, CVD), slik at klinikere kan legge til rette for personlig tilpasset medisin. Det forventes at å ta i bruk en klinisk tilnærming som bruker ATLAS vil resultere i betydelige kostnadsbesparelser for NHS og vil bidra til å forbedre pasientopplevelsen ved å gi tilgang til avanserte behandlinger til de pasientene som er mest utsatt.

Hovedmålet med denne studien er å vurdere helsen til flere organer over en periode på 9 måneder, ved hjelp av multiparametrisk abdominal MR, hos pasienter med type 2-diabetes som har blitt foreskrevet glukosesenkende terapi (i henhold til deres standard for omsorg).

Dette vil være en flerstedsstudie som tar i bruk et prospektivt, observasjons-, langsgående, kohortstudiedesign. Det vil ikke være noen inngrep i forhold til omsorgsstandarden. Deltakerne vil bli pålagt å delta på et screeningbesøk og ytterligere studiebesøk på opptil tre tidspunkt - baseline (besøk 1), et besøk innen 21 dager etter baseline (besøk 2) og ved 9 måneder (besøk 3). Det andre og tredje besøket vil innebære en multiparametrisk MR-skanning. Der det er mulig, kan noen besøk (screeningbesøket besøk 1 eller besøk 1/besøk 2) være på samme dag eller innenfor standardbehandling, avhengig av tilgjengeligheten av pasient og MR-skanner.

Pasienter med type 2-diabetes og foreskrevet med glukosesenkende terapi (i henhold til standard behandling) vil bli rekruttert fra samfunnsmiljøer, primærhelsesenter og diabetesklinikker innenfor sekundærhelsetjenesten. Etterforskerne tar sikte på å rekruttere pasienter som har fått nylig foreskrevet medisin; også de pasientene som gjennomgår intensivering av behandlingen (når en tilleggsbehandling vurderes på grunn av bevis på dårlig glykemisk kontroll), i henhold til resultatene av deres standardbehandling HbA1c-nivå. Kliniske utfallsmålinger, blodprøver og urinprøver vil bli samlet inn for å vurdere responsen på standardbehandling. Det vil være et valgfritt thorax ekkokardiogram (ECHO) inkludert ved besøk 2. Dette er en ikke-invasiv måte som etterforskerne kan fange data for å gjøre oss i stand til å vurdere hjerte- og karsykdommer.

Studiedeltakere vil bli registrert i denne studien i totalt 5 år. I løpet av denne tiden vil samtykkede deltakere bli bedt om å delta på opptil 3 studiebesøk: Besøk 1 (grunnlinje), Besøk 2 og Besøk 3. I tillegg vil deltakerne bli bedt om å gi samtykke til gjennomgang av medisinske journaler kl. 3 tidspunkt - år 1, 3 og 5, etter baselinevurdering. Denne gjennomgangen vil bli utført av autoriserte studieetterforskere som vil oppnå kliniske utfallsmål relatert til studiens mål, for eksempel målinger av lever- eller nyrefunksjon.

Det primære endepunktet for studien er å sammenligne MR-målingene for leverfibroinflammasjon hos de pasientene med type 2-diabetes ved baseline kontra individer som er friske og ikke-diabetikere. Verdier for friske, ikke-diabetikere vil bli gitt fra data fra UK Biobank (UKBB) og vil bli valgt basert på matching av kjønn, alder, etnisitet til pasientene fra denne studien med type 2 diabetes. Analyse vil være basert på en to-prøve, tosidig t-test. Prøvestørrelsen som kreves for å utføre en t-test med 90 % effekt og alfa på 0,05 vil kreve n=150.

Deltakere vil bli identifisert fra samfunnet, primærhelsetjenesten og sekundæromsorg diabetes; avtaler; spesielt de pasientene med type 2-diabetes som er foreskrevet glukosesenkende behandling i henhold til deres standard for behandling. Et medlem av det kliniske omsorgsteamet vil gi potensielle deltakere et studieinvitasjonsbrev og en tilhørende deltakerinformasjon (PIL) på følgende steder: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Center for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust - Diabetes Department.

Ved hvert studiesenter vil det bli vist opp plakater rundt om i sykehusene, universitetsavdelingsbygningene og fastlegepraksisen slik at potensielle deltakere også kan henvise seg selv til studien ved å kontakte studieteamet direkte. Studien vil også bli annonsert på sosiale medieplattformer (for eksempel Twitter og Facebook), Perspectum Diagnostics Ltds nettsider og også sykehusnettsider. . Når en potensiell deltaker har blitt identifisert på noen av disse måtene, og har uttrykt interesse for å delta i studien, vil de få tilsendt et deltakerinformasjonshefte (PIL) for å lese. De vil få så mye tid de trenger til å forstå detaljene i studien og hva som er involvert før de signerer samtykkeskjemaet.