Több szerv longitudinális vizsgálata 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (MODIFY)

Megugrott a metabolikus szindróma előfordulása; olyan állapotok csoportja, amelyek növelik a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) (a cukorbetegség eseteinek 90%-a), az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD), az alkoholmentes steatohepatitis (NASH), a szív- és érrendszeri betegségek (beleértve az ischaemiás szívbetegséget és szívelégtelenség), ischaemiás vagy haemorrhagiás stroke

Ez a projekt a T2D-re összpontosít, egy olyan betegségre, amelynek számos patofiziológiai hibája van; fokozott vese glükóz reabszorpció, csökkent perifériás glükózfelhasználás, fokozott máj glükóztermelés az inzulinrezisztencia miatt, fokozott glukagon szekréció, csökkent inzulin szekréció (hasnyálmirigy) és inkretin szekréció (gasztrointesztinális traktus)

A T2D becsült prevalenciája az Egyesült Királyságban 5,26%. Ez 3,3 millió embert jelent (az Egyesült Államokban 9,1% vagy 26,44 millió ember), ami 8,8 milliárd GBP kapcsolódó egészségügyi költségeknek felel meg az Egyesült Királyságban.

A 2-es típusú cukorbetegség etiológiájának heterogenitásával jár – ez megfigyelhető klinikai megjelenésében és az azt követő progressziós ütemben. A T2D-vel kapcsolatos további tényezők közé tartoznak a mikro- és makrovaszkuláris szövődmények, valamint a több szerv megfigyelt csökkenése (végszervi károsodás). A végszervkárosodás hozzájárul a T2D-ben szenvedő egyének klinikai képéhez, és kimutatható, ha megfigyeljük a társbetegségek magas prevalenciáját ebben a betegcsoportban. Például a NAFLD jelenléte a T2D-betegek 60%-ánál, 34,2-50,7%-kal együtt krónikus vesebetegség (CKD) és 32,2%-ban kardiovaszkuláris betegség (CVD).

Jelenleg a T2D-t és szövődményeit keringő plazma és szérum biomarkerek segítségével monitorozzák. Ezek azonban nem elég érzékenyek vagy specifikusak. Erre egy példát emel ki az egyik kutató előzetes adatai, amelyek arra utalnak, hogy a T2D-ben szenvedő elhízott emberek 85%-ánál volt NAFLD, amelyet MRI-vel észleltek. Ennek a betegcsoportnak a nagy része azonban normális biokémiai biomarkereket, például alanin transzaminázt (ALT) rögzített.

A metformin általában a T2D kezdeti kezelése. Progresszív jellege miatt azonban a metformin monoterápia nem bizonyult megfelelőnek a hosszú távú glikémiás kontroll fenntartásában. A metformint évtizedek óta biztonságosan és hatékonyan alkalmazzák, de egyre újabb gyógyszerek állnak rendelkezésre. Számos közelmúltbeli tanulmány kimutatta, hogy az újabb gyógyszerosztályok, köztük az SGLT-2 inhibitorok és a GLP1 receptor agonisták (GLP-1RA), jelentős jótékony hatással bírnak a glikémiás szintek módosításán túl, és védelmet nyújthatnak a CVD és a CKD ellen. Javasoljuk, hogy ezeknek a gyógyszereknek a használatát olyan magas kockázatú populációk számára javasolják, akiknél CKD vagy szív- és érrendszeri betegségekre utaló jelek vannak.

A javaslat célja egy olyan MRI-alapú módszer kidolgozása, amely képes azonosítani azokat az egyéneket, akiknél magas a betegség szövődményeinek kockázata, különös tekintettel a vese-, máj- és kardiovaszkuláris patológiákra, és ezt tovább hasonlítják a hagyományos biokémiai megközelítéssel. Ez a jövőben potenciálisan segíti a betegek rétegződését a betegségükhöz leginkább megfelelő kezelésre. A kutatók tovább fogják értékelni az MRI-metrikák beépítésének további szinergikus értékét a betegeljárásokba.

Az egészségügyi ellátásnak további döntéshozatali támogatást kell nyújtania a klinikusok számára a veszélyeztetett vagy T2D-vel diagnosztizált betegek ellátása során. Ez kombinálná a multimodalitásos megközelítéseket, a biokémiai értékelés és a képalkotó technikák beépítését. Sürgősen szükség van a kezelés rétegzésére is annak érdekében, hogy azonosítsák azokat a T2D betegeket, akik számára előnyös lenne, ha az újabb, drágább gyógyszereket kezelnék. Ez a betegeket is képessé tenné, és segítene abban, hogy részt vegyenek a kezeléshez gyakran szükséges életmódbeli változtatásokban. Ennek az a további előnye, hogy csökkentik az NHS kapcsolódó költségeit azáltal, hogy minimalizálják a súlyos betegségben szenvedő betegek körét, akiket a korai felismerés és a korai orvosi kezelés révén kiemelnének.

Ennek a növekvő igénynek a kielégítésére a kutatók azt javasolják, hogy a jelenleg használt biomarkereket egy kiegészítő képalkotó szemponttal egészítsék ki. Az MRI különösen kiváló lágyszöveti kontrasztot biztosít. A Perspectum LiverMultiScan egy kvantitatív, többparaméteres MRI-módszer, FDA-jóváhagyással és CE-jelöléssel, amelyet a májbetegség korai felismerésére és stádiumba helyezésére használnak. Már széles körben használják a NAFLD terápiás gyógyszerészeti vizsgálatokban. A LiverMultiScan MRI metrikái képesek számszerűsíteni a májszövet jellemzőiben bekövetkezett változásokat, mint például a fibro-gyulladás és a zsírszövet, a beavatkozás (például bariátriai műtét) eredményeként. A LiverMultiScan pontosságát és reprodukálhatóságát a betegeket különböző MRI-szkennerekkel végzett vizsgálatok igazolták. Továbbra is alátámasztják a májbetegség kohorszokon végzett klinikai vizsgálatokból, az egészséges kontrollokat is magában foglaló összehasonlító vizsgálatokból, valamint az Egyesült Királyságban és az Egyesült Államokban végzett teljes populációra vonatkozó vizsgálatokból származó adatok.

Ezzel a javaslattal a kutatók egy új, a LiverMultiScan technológiára épülő MRI képelemző technikát, az "ATLAS"-t kívánják kifejleszteni. a vizsgálók azt is tervezik, hogy olyan klinikai bizonyítékokat gyűjtenek, amelyek bemutatják az NHS potenciális hozzáadott értékét, valamint támogatják a jövőbeli szabályozási engedélyt. Az ATLAS által szolgáltatott fenotípusos információk a keringő biomarkerekből származó információkkal kombinálva a jövőbeni klinikai döntéstámogató eszköz alapját fogják képezni a T2D számára.

A Perspectum kísérleti adatokkal rendelkezik, amelyek azt mutatják, hogy a LiverMultiScan képes megbecsülni a portális hipertóniát (lépet), kimutatni a hasnyálmirigy-gyulladást és jellemezni a vese szövetét.

Ez a javaslat kiterjeszti a LiverMultiScan-t az összes többi érintett szervre – a hasnyálmirigyre, a vesére és a lépre. Az "ATLAS" technikai fejlesztését a klinikai adatok, a keringő biomarkerek és a képalkotás összegyűjtése és elemzése egészíti ki. Ezt az információt három különböző egyesült királyságbeli klinikai központtól szerezzük be (Liverpool, Oxford és London).

Az innováció számos kvantitatív MRI mérőszám kombinációjából származik, hogy ezt elérjék:

• kötetek - máj, lép, vese, hasnyálmirigy számára;
• fibroinflammáció: cT1 és/vagy T1 - máj, lép, vese, hasnyálmirigy esetében;
• zsírinfiltráció: PDFF - májra, vesére, hasnyálmirigyre;
• az aorta tágíthatósága és átmérője. A vizsgálók a vesediffúziót és a veseáramlást is magukba foglalják. A betegek és a klinikusok erőteljesen részt vesznek a betegek által jelentett tapasztalatok és kimeneti mérések összegyűjtésében a vizsgálat során (PREM-ek és PROM-ok), mind minőségi, mind mennyiségi szempontból, hogy tükrözzék a betegek klinikai ellátási útvonallal kapcsolatos tapasztalatait.

Az így létrejött MRI diagnosztikai megoldás lehetővé teszi a T2D és a kapcsolódó betegségek (NAFLD, CKD, CVD) gyors és átfogó rétegződését, lehetővé téve a klinikusok számára, hogy megkönnyítsék a személyre szabott orvoslást. Várhatóan az ATLAS-t alkalmazó klinikai megközelítés alkalmazása jelentős költségmegtakarítást eredményez az NHS számára, és elősegíti a betegek élményének javítását azáltal, hogy a legveszélyeztetettebb betegek számára hozzáférést biztosít a fejlett kezelésekhez.

Ennek a vizsgálatnak a fő célja több szerv egészségi állapotának felmérése 9 hónapon keresztül, multiparaméteres hasi MRI segítségével olyan 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiknek glükózcsökkentő terápiát írtak fel (az ellátási standardjuknak megfelelően).

Ez egy több helyszínre kiterjedő tanulmány, amely prospektív, megfigyeléses, longitudinális, kohorsz vizsgálati tervet alkalmaz. Nem lesz beavatkozás az ellátás színvonalába. A résztvevőknek legfeljebb három időpontban kell részt venniük egy szűrőlátogatáson és további tanulmányi látogatásokon – kiindulási időpontban (1. látogatás), a kiindulási időponttól számított 21 napon belüli látogatáson (2. látogatás) és 9 hónapon belül (3. látogatás). A második és harmadik látogatás során többparaméteres MRI-vizsgálatot kell végezni. Ahol lehetséges, egyes vizitek (az 1. szűrési vizit vagy az 1. vizit/2. vizit) ugyanazon a napon vagy a standard ellátáson belül eshetnek, a beteg és az MRI-szkenner elérhetőségétől függően.

A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeket, akiknek glükózcsökkentő terápiát kapnak (az ellátási standardnak megfelelően), a közösségi intézményekből, az alapellátási központokból és a másodlagos ellátási körzeteken belüli diabétesz klinikákból vesznek fel. A vizsgálók célja olyan betegek toborzása, akiknek újonnan felírt gyógyszert írtak fel; azok a betegek is, akiknél a kezelés intenzitását (amikor a rossz glikémiás kontroll miatt további kezelést fontolgatnak), a standard ellátási HbA1c-szint eredményei alapján. Klinikai eredmények méréseket, vérmintákat és vizeletmintákat gyűjtenek a standard ellátási kezelésre adott válasz értékeléséhez. A 2. vizit alkalmával opcionális mellkasi echokardiogram (ECHO) is szerepel. Ez egy non-invazív módszer, amellyel a vizsgálók adatokat rögzíthetnek, lehetővé téve számunkra a szív- és érrendszeri betegségek felmérését.

A vizsgálatban résztvevők összesen 5 évig vesznek részt ebben a vizsgálatban. Ezalatt az idő alatt a beleegyező résztvevőket legfeljebb 3 tanulmányi látogatáson kell részt venniük: 1. látogatás (alapvonal), 2. látogatás és 3. látogatás. Ezen túlmenően a résztvevőket felkérik, hogy adják hozzájárulásukat egészségügyi feljegyzéseik áttekintéséhez 3-án. időpontok – 1., 3. és 5. év, az alapállapot értékelését követően. Ezt az áttekintést felhatalmazott vizsgálati vizsgálók végzik el, akik megkapják a vizsgálati célkitűzésekkel kapcsolatos klinikai eredményeket, például a máj- vagy vesefunkció méréseit.

A vizsgálat elsődleges végpontja a májfibró-gyulladás MRI-mutatóinak összehasonlítása azoknál a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik a kiinduláskor egészségesek és nem cukorbetegek. Az egészséges, nem cukorbetegekre vonatkozó értékeket a UK Biobank (UKBB) adataiból adják meg, és a nem, életkor, etnikai hovatartozás és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek közötti megfelelés alapján választják ki. Az elemzés egy kétmintás, kétoldalas t-próbán fog alapulni. A 90%-os teljesítménnyel és 0,05 alfa-értékkel rendelkező t-próba elvégzéséhez szükséges mintamérethez n=150 kellene.

A résztvevők a közösségből, az alapellátásból és a másodlagos ellátásból kerülnek kijelölésre; különösen azokra a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekre, akiknek glükózcsökkentő kezelést írnak elő az ellátási standardjuknak megfelelően. A klinikai gondozási csapat egyik tagja a potenciális résztvevők számára vizsgálati meghívó levelet és a kísérő résztvevői tájékoztatót (PIL) ad át a következő helyeken: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Center for Diabetes, Endokrinológiai és Metabolizmus (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust – Diabetes Department.

Minden egyes tanulmányi központban plakátokat helyeznek el a kórházak, az egyetemi tanszéki épületek és a háziorvosi praxisok körül, hogy a potenciális résztvevők a vizsgálati csoporttal közvetlenül kapcsolatba lépve maguk is részt vegyenek a vizsgálatban. A tanulmányt a közösségi média felületein (például Twitteren és Facebookon), a Perspectum Diagnostics Ltd. honlapján és a kórházi honlapokon is hirdetni fogják. . Miután ezen eszközök bármelyikével azonosították a potenciális résztvevőt, és érdeklődését fejezte ki a vizsgálatban való részvétel iránt, elküldik neki a résztvevői tájékoztatót (PIL), hogy elolvassa. A hozzájárulási űrlap aláírása előtt annyi időt kapnak, amennyire szükségük van ahhoz, hogy megértsék a vizsgálat részleteit és annak tartalmát.