Valutazione longitudinale di più organi in pazienti con diabete di tipo 2 (MODIFY)

C'è stato un aumento dell'incidenza della sindrome metabolica; un gruppo di condizioni che aumentano il rischio di diabete di tipo 2 (T2D) (90% dei casi di diabete), steatosi epatica non alcolica (NAFLD), steatoepatite non alcolica (NASH), malattie cardiovascolari (compresa la cardiopatia ischemica e scompenso cardiaco), ictus ischemico o emorragico

Questo progetto si concentra sul T2D, una malattia i cui molteplici difetti fisiopatologici includono; aumento del riassorbimento renale del glucosio, diminuzione dell'utilizzo periferico del glucosio, aumento della produzione epatica di glucosio a causa dell'insulino-resistenza, aumento della secrezione di glucagone, riduzione della secrezione di insulina (pancreas) e di incretina (tratto gastrointestinale)

La prevalenza stimata del T2D nel Regno Unito è del 5,26%. Ciò rappresenta 3,3 milioni di persone (rispetto agli Stati Uniti, 9,1% o 26,44 milioni di persone), il che equivale a 8,8 miliardi di sterline di costi sanitari associati nel Regno Unito.

Il diabete di tipo 2 è associato a un'eterogeneità nella sua eziologia - questo si osserva nella sua presentazione clinica e nel successivo tasso di progressione. Ulteriori fattori associati al T2D includono complicazioni micro e macrovascolari e un declino osservato in più organi (danni agli organi terminali). Il danno d'organo contribuisce al quadro clinico degli individui con T2D ed è dimostrato osservando l'elevata prevalenza di comorbilità in questa coorte di pazienti. Ad esempio, la presenza di NAFLD è osservata nel 60% dei pazienti con T2D, insieme a un 34,2-50,7% presenza di malattia renale cronica (CKD) e una presenza del 32,2% di malattie cardiovascolari (CVD).

Attualmente, il T2D e le sue complicanze sono monitorate utilizzando biomarcatori plasmatici e sierici circolanti. Tuttavia, questi mancano di sufficiente sensibilità o specificità. Un esempio di ciò è evidenziato nei dati preliminari di un ricercatore che suggeriscono che l'85% delle persone obese con T2D aveva NAFLD, rilevato dalla risonanza magnetica. Tuttavia, una vasta percentuale di questa coorte di pazienti ha registrato biomarcatori biochimici normali, come l'alanina transaminasi (ALT).

La metformina è in genere il primo trattamento per il T2D. Tuttavia, a causa della sua natura progressiva, la monoterapia con metformina si rivela inadeguata nel mantenere il controllo glicemico a lungo termine. La metformina è stata utilizzata in modo sicuro ed efficace per decenni, ma stanno diventando disponibili nuovi farmaci. Numerosi studi recenti hanno dimostrato che nuove classi di farmaci, inclusi gli inibitori SGLT-2 e gli agonisti del recettore GLP1 (GLP-1RA), hanno effetti benefici sostanziali oltre la modulazione dei livelli glicemici e possono conferire protezione contro CVD e CKD. Si raccomanda ora di sostenere l'uso di questi farmaci per le popolazioni ad alto rischio con evidenza di CKD o CVD.

Questa proposta mira a sviluppare un metodo basato sulla risonanza magnetica che sia in grado di identificare gli individui ad alto rischio di complicanze della malattia, guardando in particolare alla patologia renale, epatica e cardiovascolare, e confrontandolo ulteriormente con l'approccio biochimico convenzionale. Ciò ha un potenziale futuro nell'assistere nella stratificazione dei pazienti al trattamento su misura più appropriato per la loro malattia. Gli investigatori valuteranno ulteriormente il valore sinergico aggiuntivo dell'incorporazione delle metriche MRI nei percorsi dei pazienti.

Vi è la necessità sanitaria di fornire ulteriore supporto decisionale ai medici nella cura dei pazienti a rischio o con diagnosi di T2D. Ciò combinerebbe approcci multimodali, un'incorporazione di valutazione biochimica e tecniche di imaging. C'è anche un urgente bisogno di stratificazione del trattamento per identificare i pazienti con T2D che trarrebbero beneficio dal triage per ricevere i farmaci più nuovi e più costosi. Ciò consentirebbe anche ai pazienti e li aiuterebbe a impegnarsi nei cambiamenti dello stile di vita spesso richiesti per il trattamento. Ciò dovrebbe avere l'ulteriore vantaggio di ridurre i costi del SSN associati riducendo al minimo il pool di pazienti con malattia grave, che verrebbero evidenziati attraverso la diagnosi precoce e la gestione medica precoce.

Per rispondere a questa crescente esigenza, i ricercatori propongono di aggiungere un aspetto complementare di imaging ai biomarcatori attualmente utilizzati. La risonanza magnetica, in particolare, fornisce un eccellente contrasto dei tessuti molli. LiverMultiScan di Perspectum è un metodo MRI multiparametrico quantitativo, approvato dalla FDA e marcato CE, che viene utilizzato per rilevare e stadiare le malattie epatiche precoci. È già ampiamente utilizzato negli studi farmaceutici per le terapie NAFLD. Le metriche MRI di LiverMultiScan possono quantificare le modifiche alle caratteristiche del tessuto epatico, come la fibroinfiammazione e il grasso, come risultato di un intervento (ad esempio, chirurgia bariatrica). L'accuratezza e la riproducibilità di LiverMultiScan è stata dimostrata in studi che hanno scansionato pazienti all'interno di diversi scanner MRI. Continua ad essere ulteriormente supportato dai dati provenienti da studi clinici in coorti di malattie del fegato, da studi comparativi che includono controlli sani, nonché da studi sull'intera popolazione nel Regno Unito e negli Stati Uniti.

Con questa proposta gli investigatori mirano a sviluppare una nuova tecnica di analisi delle immagini MRI, "ATLAS", che si basa sulla tecnologia LiverMultiScan. i ricercatori hanno anche in programma di raccogliere prove cliniche che dimostreranno il potenziale valore aggiunto per il NHS, oltre a supportare la futura autorizzazione normativa. Le informazioni fenotipiche fornite da ATLAS, combinate con le informazioni provenienti dai biomarcatori circolanti, costituiranno la base di un futuro strumento di supporto alle decisioni cliniche per il T2D.

Perspectum dispone di dati pilota che dimostrano che LiverMultiScan può stimare l'ipertensione portale (milza), rilevare la pancreatite e caratterizzare il tessuto dei reni.

Questa proposta estenderà LiverMultiScan a ciascuno degli altri organi interessati: pancreas, reni e milza. Lo sviluppo tecnico di "ATLAS" sarà integrato dall'accumulo e dall'analisi di dati clinici, biomarcatori circolanti e imaging. Queste informazioni saranno ottenute da tre diversi centri clinici del Regno Unito (Liverpool, Oxford e Londra).

L'innovazione deriva dalla combinazione di una serie di metriche MRI quantitative per raggiungere questo obiettivo:

• volumi - per fegato, milza, reni, pancreas;
• fibroinfiammazione: cT1 e/o T1 - per fegato, milza, reni, pancreas;
• infiltrazione di grasso: PDFF - per fegato, reni, pancreas;
• distensibilità e diametro aortico. Gli investigatori incorporeranno anche la diffusione renale e il flusso renale. Ci sarà un forte coinvolgimento del paziente e del medico nella raccolta dell'esperienza riferita dal paziente e delle misure di esito durante lo studio (PREM e PROM), sia qualitative che quantitative, per riflettere l'esperienza dei pazienti nel percorso di assistenza clinica.

La risultante soluzione diagnostica MRI consentirà una stratificazione rapida e completa del T2D e delle malattie associate (NAFLD, CKD, CVD), consentendo ai medici di facilitare la medicina personalizzata. Si prevede che l'adozione di un approccio clinico che utilizza ATLAS si tradurrà in notevoli risparmi sui costi per il NHS e contribuirà a migliorare l'esperienza del paziente fornendo l'accesso a trattamenti avanzati a quei pazienti più a rischio.

L'obiettivo principale di questo studio è valutare la salute di più organi per un periodo di 9 mesi, utilizzando la risonanza magnetica addominale multiparametrica, in pazienti con diabete di tipo 2 a cui è stata prescritta una terapia ipoglicemizzante (secondo il loro standard di cura).

Questo sarà uno studio multi-sito che adotterà un disegno di studio prospettico, osservazionale, longitudinale e di coorte. Non ci sarà alcun intervento per lo standard di cura. I partecipanti dovranno partecipare a una visita di screening e visite di studio aggiuntive fino a tre punti temporali: basale (visita 1), una visita entro 21 giorni dal basale (visita 2) e a 9 mesi (visita 3). La seconda e la terza visita comporteranno una scansione MRI multiparametrica. Ove possibile, alcune visite (la visita di screening visita 1 o visita 1/visita 2) possono essere effettuate lo stesso giorno o entro lo standard di cura, a seconda della disponibilità del paziente e dello scanner MRI.

I pazienti con diabete di tipo 2 e prescritti con terapia ipoglicemizzante (come da standard di cura) saranno reclutati da strutture comunitarie, centri di assistenza primaria e cliniche per il diabete all'interno di strutture di assistenza secondaria. Gli investigatori mirano a reclutare pazienti a cui sono stati prescritti nuovi farmaci; anche quei pazienti sottoposti a intensificazione del trattamento (quando si sta prendendo in considerazione un trattamento aggiuntivo a causa dell'evidenza di uno scarso controllo glicemico), in base ai loro standard di cura dei risultati del livello di HbA1c. Verranno raccolte misurazioni degli esiti clinici, campioni di sangue e campioni di urina per valutare la risposta al trattamento standard di cura. Ci sarà un ecocardiogramma toracico (ECHO) opzionale incluso alla visita 2. Questo è un modo non invasivo in cui gli investigatori possono acquisire dati per consentirci di valutare le malattie cardiovascolari.

I partecipanti allo studio saranno arruolati in questo studio per un totale di 5 anni. Durante questo periodo, ai partecipanti acconsentiti verrà chiesto di partecipare a un massimo di 3 visite di studio: Visita 1 (basale), Visita 2 e Visita 3. Inoltre, ai partecipanti verrà chiesto di dare il consenso alla revisione delle loro cartelle cliniche a 3 punti temporali - anni 1, 3 e 5, dopo la valutazione di base. Questa revisione sarà condotta da ricercatori dello studio autorizzati che otterranno misure dei risultati clinici relativi agli obiettivi dello studio, ad esempio, misure della funzionalità epatica o renale.

L'endpoint primario dello studio è confrontare le metriche MRI per la fibroinfiammazione epatica in quei pazienti con diabete di tipo 2 al basale rispetto a individui sani e non diabetici. I valori per i sani, non diabetici saranno forniti dai dati della UK Biobank (UKBB) e saranno selezionati in base alla corrispondenza di sesso, età, etnia con i pazienti di questo studio con diabete di tipo 2. L'analisi si baserà su un test t a due code e due code. La dimensione del campione richiesta per eseguire un t-test con potenza del 90% e alfa di 0,05 richiederebbe n=150.

I partecipanti saranno identificati dalla comunità, dalle cure primarie e dal diabete delle cure secondarie; appuntamenti; in particolare quei pazienti con diabete di tipo 2 a cui viene prescritto un trattamento ipoglicemizzante secondo il loro standard di cura. Un membro del team di assistenza clinica fornirà ai potenziali partecipanti una lettera di invito allo studio e un opuscolo informativo per il partecipante (PIL) di accompagnamento nei seguenti luoghi: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust - Dipartimento del diabete.

In ogni centro di studio, i poster saranno esposti negli ospedali, negli edifici dei dipartimenti universitari e negli studi medici di base in modo che anche i potenziali partecipanti possano fare riferimento allo studio contattando direttamente il team di studio. Lo studio sarà anche pubblicizzato sulle piattaforme dei social media (ad esempio, Twitter e Facebook), sul sito web di Perspectum Diagnostics Ltd e anche sui siti web degli ospedali. . Una volta che un potenziale partecipante è stato identificato con uno di questi mezzi e ha espresso interesse a prendere parte allo studio, gli verrà inviato un opuscolo informativo per il partecipante (PIL) da leggere. Gli sarà concesso tutto il tempo necessario per comprendere i dettagli dello studio e ciò che è coinvolto prima di firmare il modulo di consenso.