Longitudinell bedömning av flera organ hos patienter med typ 2-diabetes (MODIFY)

Det har skett en ökning av förekomsten av det metabola syndromet; ett kluster av tillstånd som ökar risken för typ 2-diabetes (T2D) (90 % av diabetesfallen), alkoholfri fettleversjukdom (NAFLD), alkoholfri steatohepatit (NASH), kardiovaskulär sjukdom (inklusive ischemisk hjärtsjukdom och hjärtsvikt), ischemisk eller hemorragisk stroke

Detta projekt koncentrerar sig på T2D, en sjukdom vars flera patofysiologiska defekter inkluderar; ökad renal glukosåterabsorption, minskat perifert glukosutnyttjande, ökad glukosproduktion i levern på grund av insulinresistens, ökad glukagonutsöndring, minskad insulinsekretion (bukspottkörteln) och inkretinsekretion (mag-tarmkanalen)

Uppskattad förekomst av T2D i Storbritannien är 5,26 %. Detta motsvarar 3,3 miljoner människor (jämförelsevis i USA, 9,1 % eller 26,44 miljoner människor), vilket motsvarar £8,8 miljarder i associerade sjukvårdskostnader i Storbritannien.

Typ 2-diabetes är förknippat med en heterogenitet i dess etiologi - detta observeras i dess kliniska presentation och efterföljande progressionshastighet. Ytterligare faktorer associerade med T2D inkluderar mikro- och makrovaskulära komplikationer och en observerad minskning av flera organ (ändorganskada). Ändorganskada bidrar till den kliniska bilden av individer med T2D och påvisas när man observerar den höga förekomsten av komorbiditeter i denna patientkohort. Till exempel ses närvaron av NAFLD hos 60 % av T2D-patienterna, tillsammans med en 34,2-50,7 % förekomst av kronisk njursjukdom (CKD) och en 32,2 % förekomst av hjärt-kärlsjukdom (CVD).

För närvarande övervakas T2D och dess komplikationer med hjälp av cirkulerande plasma- och serumbiomarkörer. Dessa saknar dock tillräcklig sensitivitet eller specificitet. Ett exempel på detta lyfts fram i en forskares preliminära data som tyder på att 85 % av överviktiga personer med T2D hade NAFLD, upptäckt med MRT. En stor del av denna patientkohort har dock registrerat normala biokemiska biomarkörer, såsom alanintransaminas (ALT).

Metformin är vanligtvis den initiala behandlingen för T2D. Men på grund av dess progressiva natur visar sig metforminmonoterapi vara otillräcklig för att upprätthålla långvarig glykemisk kontroll. Metformin har använts säkert och effektivt i årtionden, men nyare läkemedel blir tillgängliga. Flera nyare studier har visat att nyare läkemedelsklasser, inklusive SGLT-2-hämmare och GLP1-receptoragonister (GLP-1RA), har betydande gynnsamma effekter utöver modulering av glykemiska nivåer och kan ge skydd mot hjärt-kärlsjukdom och kronisk nyckling. Det rekommenderas nu att användningen av dessa läkemedel förespråkas för högriskpopulationer med tecken på CKD eller CVD.

Detta förslag syftar till att utveckla en MRT-baserad metod som kan identifiera individer med hög risk för sjukdomskomplikationer, särskilt med avseende på njur-, lever- och kardiovaskulär patologi, och ytterligare jämföra detta med den konventionella biokemiska metoden. Detta har framtida potential för att hjälpa till med stratifiering av patienter till den mest lämpliga skräddarsydda behandlingen för deras sjukdom. Utredarna kommer ytterligare att utvärdera det ytterligare synergistiska värdet av att införliva MRI-metrik i patientvägar.

Det finns ett sjukvårdsbehov av att ge ytterligare beslutsstöd till kliniker i vården av patienter i riskzonen eller diagnostiserade med T2D. Detta skulle kombinera multimodalitetsstrategier, en inkorporering av biokemisk utvärdering och avbildningstekniker. Det finns också ett trängande behov av behandlingsstratifiering för att identifiera de T2D-patienter som skulle tjäna på att triageras för att få de nyare, dyrare läkemedlen. Detta skulle också stärka patienterna och hjälpa dem att engagera sig i de livsstilsförändringar som ofta krävs för behandling. Detta bör ha den extra fördelen att minska associerade NHS-kostnader genom att minimera poolen av patienter med allvarlig sjukdom, som skulle uppmärksammas genom tidig upptäckt och tidig medicinsk behandling.

För att möta detta växande behov föreslår utredarna att lägga till en kompletterande bildåtergivningsaspekt till de för närvarande använda biomarkörerna. Specifikt MRT ger utmärkt mjukvävnadskontrast. Perspectums LiverMultiScan är en kvantitativ multiparametrisk MRT-metod, FDA-godkänd och CE-märkt, som används för att upptäcka och iscensätta tidig leversjukdom. Det används redan i stor utsträckning i farmaceutiska prövningar för NAFLD-terapi. MRT-måtten från LiverMultiScan kan kvantifiera förändringar i levervävnadsegenskaper, som fibroinflammation och fett, som ett resultat av intervention (till exempel bariatrisk kirurgi). Noggrannheten och reproducerbarheten av LiverMultiScan har visats i studier som skannar patienter med olika MRT-skannrar. Det fortsätter att stödjas ytterligare av data från kliniska prövningar i leversjukdomskohorter, från jämförande studier som inkluderar friska kontroller, såväl som studier av hela befolkningen i Storbritannien och USA.

Med detta förslag vill utredarna utveckla en ny MRT-bildanalysteknik, "ATLAS", som bygger på LiverMultiScan-teknologi. utredarna planerar också att samla in kliniska bevis som kommer att visa det potentiella mervärdet för NHS, samt stödja framtida myndighetstillstånd. Den fenotypiska informationen som ATLAS levererar, i kombination med information från cirkulerande biomarkörer, kommer att utgöra grunden för ett framtida kliniskt beslutsstödsverktyg för T2D.

Perspectum har pilotdata som visar att LiverMultiScan kan uppskatta portal hypertoni (mjälte), upptäcka pankreatit och karakterisera njurvävnaden.

Detta förslag kommer att utöka LiverMultiScan till vart och ett av de andra relevanta organen - bukspottkörteln, njurarna och mjälten. Den tekniska utvecklingen av "ATLAS" kommer att kompletteras med ackumulering och analys av kliniska data, cirkulerande biomarkörer och avbildning. Denna information kommer att erhållas från tre olika kliniska centra i Storbritannien (Liverpool, Oxford och London).

Innovationen kommer från att kombinera ett antal kvantitativa MRI-mått för att uppnå detta:

• volymer - för lever, mjälte, njurar, bukspottkörtel;
• fibroinflammation: cT1 och/eller T1 - för lever, mjälte, njurar, bukspottkörtel;
• fettinfiltration: PDFF - för lever, njurar, bukspottkörtel;
• aorta utvidgning och diameter. Utredarna kommer också att inkorporera njurdiffusion och njurflöde. Det kommer att finnas ett starkt engagemang hos patienter och kliniker i insamlingen av patientrapporterade erfarenheter och resultatmått under hela studien (PREMs och PROMs), både kvalitativa och kvantitativa, för att återspegla patienternas upplevelse av den kliniska vårdvägen.

Den resulterande MRT-diagnostiska lösningen kommer att möjliggöra snabb och omfattande stratifiering av T2D och relaterade sjukdomar (NAFLD, CKD, CVD), vilket gör det möjligt för läkare att underlätta personlig medicin. Det förväntas att ett kliniskt tillvägagångssätt som använder ATLAS kommer att resultera i betydande kostnadsbesparingar för NHS och kommer att bidra till att förbättra patientupplevelsen genom att ge tillgång till avancerade behandlingar till de patienter som är mest utsatta.

Huvudsyftet med denna studie är att bedöma hälsan hos flera organ under en period av 9 månader, med hjälp av multiparametrisk abdominal MRT, hos patienter med typ 2-diabetes som har ordinerats glukossänkande behandling (enligt deras standard för vård).

Detta kommer att vara en multi-site studie som antar en prospektiv, observationell, longitudinell, kohortstudiedesign. Det kommer inte att göras några ingrepp i vårdstandarden. Deltagarna kommer att behöva delta i ett screeningbesök och ytterligare studiebesök på upp till tre tidpunkter - baslinje (besök 1), ett besök inom 21 dagar efter baslinjen (besök 2) och vid 9 månader (besök 3). Det andra och tredje besöket kommer att innebära en multiparametrisk MR-undersökning. Där det är möjligt kan vissa besök (screeningbesöket besök 1 eller besök 1/besök 2) vara på samma dag eller inom standardvården, beroende på patientens och MRT-skannerns tillgänglighet.

Patienter med typ 2-diabetes och ordinerade med glukossänkande terapi (enligt vårdstandard) kommer att rekryteras från samhällsmiljöer, primärvårdscentra och diabeteskliniker inom sekundärvården. Utredarna syftar till att rekrytera patienter som har fått nyordinerad medicin; även de patienter som genomgår intensifiering av behandlingen (när ytterligare behandling övervägs på grund av bevis på dålig glykemisk kontroll), enligt deras HbA1c-nivåresultat. Kliniska resultatmätningar, blodprover och urinprov kommer att samlas in för att bedöma svaret på standardbehandling. Det kommer att finnas ett valfritt thorax ekokardiogram (ECHO) inkluderat vid besök 2. Detta är ett icke-invasivt sätt på vilket utredarna kan fånga data för att göra det möjligt för oss att bedöma hjärt-kärlsjukdom.

Studiedeltagare kommer att vara inskrivna i denna studie under totalt 5 år. Under denna tid kommer samtyckta deltagare att uppmanas att närvara vid upp till 3 studiebesök: besök 1 (baslinje), besök 2 och besök 3. Utöver detta kommer deltagarna att uppmanas att ge samtycke till granskning av sina journaler vid 3 tidpunkter - år 1, 3 och 5, efter baslinjebedömning. Denna granskning kommer att utföras av auktoriserade studieutredare som kommer att erhålla kliniska resultatmått relaterade till studiens mål, till exempel mätningar av lever- eller njurfunktion.

Studiens primära slutpunkt är att jämföra MRT-måtten för leverfibroinflammation hos patienter med typ 2-diabetes vid baslinjen jämfört med individer som är friska och icke-diabetiker. Värden för friska, icke-diabetiker kommer att tillhandahållas från data från UK Biobank (UKBB) och kommer att väljas baserat på matchningen av kön, ålder, etnicitet till patienterna från denna studie med typ 2-diabetes. Analysen kommer att baseras på ett två-prov, tvåsidigt t-test. Den provstorlek som krävs för att utföra ett t-test med 90 % effekt och alfa på 0,05 skulle kräva n=150.

Deltagare kommer att identifieras från samhället, primärvården och sekundärvårdsdiabetes; möten; specifikt de patienter med typ 2-diabetes som ordineras glukossänkande behandling enligt deras standard. En medlem av det kliniska vårdteamet kommer att förse potentiella deltagare med en studieinbjudan och ett medföljande informationsblad för deltagarinformation (PIL) på följande platser: Liverpool Diabetes Partnership/University Hospital Aintree, The Oxford Centre for Diabetes, Endocrinology and Metabolism (OCDEM) Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust, The Royal Free London NHS Foundation Trust - Diabetes Department.

På varje studiecentrum kommer affischer att visas runt om på sjukhusen, universitetets institutionsbyggnader och läkarmottagningar så att potentiella deltagare också kan hänvisa till studien genom att kontakta studieteamet direkt. Studien kommer även att annonseras ut på sociala medieplattformar (till exempel Twitter och Facebook), Perspectum Diagnostics Ltd:s webbplats och även sjukhuswebbplatser. . När en potentiell deltagare har identifierats på något av dessa sätt, och har uttryckt intresse för att delta i studien, kommer de att skickas ett deltagarinformationsbroschyr (PIL) att läsa. De kommer att få så mycket tid som de behöver för att förstå detaljerna i studien och vad som är involverat innan de undertecknar samtyckesformuläret.