Glembatumumab Vedotin, Nivolumab og Ipilimumab til behandling af patienter med avancerede metastatiske solide tumorer, der ikke kan fjernes ved kirurgi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk bekræftet malignitet, der er metastatisk eller ikke-operabel, og for hvilken der ikke findes standardkurative foranstaltninger eller ikke længere er effektive
• For TNBC og solide tumorer bortset fra melanom: GPNMB-ekspression som defineret af mindst 25 % af maligne epitelceller eller tumorstromaceller-ekspression af GPNMB ved enhver intensitet via central immunhistokemi på arkiveret eller biopsieret tumorvæv (i henhold til standard klinisk behandling) fra en avanceret /metastatisk sygdomssted; for melanom- eller uveal melanom-kohorte: GPNMB-testresultater kræves ikke for berettigelsesvurdering
• Patienter skal have målbar sygdom ud over mindst én læsion på et rimeligt sikkert sted for undersøgelsesrelaterede biopsier; målbar sygdom er defineret som mindst én læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres for ikke-nodale læsioner og kort akse for nodale læsioner) som >= 20 mm (>= 2 cm) ved brystet røntgenbillede eller som >= 10 mm (>= 1 cm) med computertomografi (CT) scanning, magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) eller skydelære ved klinisk undersøgelse
• Villig til at gennemgå undersøgelsesrelaterede biopsier som angivet i undersøgelseskalenderen: før behandling, kun efter glembatumumab og efter kombinationsbehandling

• Forudgående behandling med immuncheckpoint-hæmmere eller antistofkonjugater er tilladt.

  • For kutan melanom-kohorte skulle patienter have modtaget PD-1/CTLA-4-målbehandling i kombination og haft sygdomsprogression
  • For alle andre kohorter inklusive fase Ib dosis-finding, bør patienter have modtaget mindst én linje af standard ikke-immunterapi behandling
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (Karnofsky >= 80 %)
• Forventet levetid på mere end 12 uger
• Leukocytter >= 2.000/mcL
• Absolut neutrofiltal >= 1.500/mcL
• Blodplader >= 75.000/mcL
• Hæmoglobin >= 9,0 g/dL
• Total bilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (undtagen patienter med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 3,0 x institutionel øvre normalgrænse (eller =< 5,0 x institutionel øvre normalgrænse ved metastatisk leversygdom)
• Serumkreatinin =< 1,5 x institutionel øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance >= 50 ml/min (hvis du bruger Cockcroft-Gault-formlen)
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd skal acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsesdeltagelsens varighed; WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 32 uger efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet; kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) inden for 24 timer før starten af ​​nivolumab; kvinder må ikke amme; mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal bruge enhver præventionsmetode med en fejlrate på mindre end 1 % om året; mænd, der får nivolumab, og som er seksuelt aktive med WOCBP, vil blive instrueret i at følge prævention i en periode på 31 uger efter den sidste dosis af forsøgsproduktet; kvinder, der ikke er i den fødedygtige alder (dvs. som er postmenopausale eller kirurgisk sterile såvel som azoospermiske mænd) behøver ikke prævention; kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) er defineret som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral oophorektomi), eller som ikke er postmenopausal; overgangsalderen defineres klinisk som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år i fravær af andre biologiske eller fysiologiske årsager; desuden skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml; hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun (eller den deltagende partner) straks informere den behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har haft systemisk behandling inden for 2 uger (6 uger for nitrosoureas eller mitomycin C) eller strålebehandling inden for 2 uger før indtræden i undersøgelsen
• Patienter, der ikke er kommet sig over bivirkninger på grund af tidligere anti-cancerterapi (dvs. har resterende toksicitet >= grad 2 ud over alopeci)
• Patienter, der får andre samtidige undersøgelsesmidler; personer, der tidligere har modtaget kræftbehandling, er tilladt, så længe udvaskningsperioden er overholdt
• Symptomatiske eller ubehandlede leptomeningeale eller hjernemetastaser eller rygmarvskompression; patienter med behandlede og stabile hjernemetastaser vil blive tilladt; kontrollerede hjernemetastaser defineres som ingen radiografisk progression i mindst 4 uger efter stråling og/eller kirurgisk behandling (eller 4 ugers observation, hvis ingen intervention er klinisk indiceret), og uden steroider i mindst 2 uger, og ingen nye eller progressive neurologiske tegn og symptomer
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som nivolumab, glembatumumab vedotin eller andre midler anvendt i undersøgelsen; dette omfatter følsomhed over for lægemidlerne dolastatin eller auristatin
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Deltagerne må ikke have en historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere IO-behandling (f.eks. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller noget andet antistof eller behandling, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller immun checkpoint pathways); i) deltagere med toksicitet, som sandsynligvis ikke vil gentage sig med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonbehandling efter binyrekrise) er kvalificerede
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse; amning bør afbrydes, hvis moderen behandles med nivolumab og glembatumumab vedotin

• Patienter med human immundefektvirus (HIV) bør tillades, hvis de ellers er kvalificerede, med følgende forbehold:

  • Ikke-detekterbar HIV-virusbelastning ved standard klinisk assay
  • Villig til at forblive adhærent med antiretroviral behandling, der har minimal overlappende toksicitet eller farmakokinetiske interaktioner med protokolbehandling
  • CD4+ T-celletal på 200/mm^3 eller mere
  • Ingen erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende hændelser andre inden for de seneste 12 måneder
  • Nær normal forventet levetid, hvis ikke for tilstedeværelsen af ​​kræften
  • Ikke at tage antivirale midler, der ellers er forbudte på grund af CYP-interaktioner
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en positiv test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV RNA), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen, som kan påvirke vitale organers funktion eller kræve immunsuppressiv behandling inklusive systemiske kortikosteroider, bør udelukkes; disse omfatter, men er ikke begrænset til, patienter med en historie med immunrelateret neurologisk sygdom, multipel sklerose, autoimmun (demyeliniserende) neuropati, Guillain-Barre syndrom, myasthenia gravis; systemisk autoimmun sygdom, såsom systemisk lupus erythematosus (SLE), bindevævssygdomme, sklerodermi, inflammatorisk tarmsygdom (IBD), Crohns, ulcerøs colitis, hepatitis; og patienter med en historie med toksisk epidermal nekrolyse (TEN), Stevens-Johnsons syndrom eller fosfolipidsyndrom bør udelukkes på grund af risikoen for tilbagefald eller forværring af sygdommen; patienter med vitiligo, endokrine mangler inklusive thyroiditis behandlet med erstatningshormoner inklusive fysiologiske kortikosteroider er kvalificerede; patienter med rheumatoid arthritis og andre artropatier, Sjogrens syndrom og psoriasis kontrolleret med topisk medicin og patienter med positiv serologi, såsom antinukleære antistoffer (ANA), anti-thyreoidea-antistoffer bør evalueres for tilstedeværelsen af ​​målorganinvolvering og potentielt behov for systemisk behandling men skulle ellers være berettiget
• Patienter har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I-diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger (udløsende hændelse)
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg daglige prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet; inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser =< 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom; patienter har tilladelse til at bruge topiske, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption); fysiologiske erstatningsdoser af systemiske kortikosteroider er tilladt, selvom =< 10 mg/dag prednisonækvivalenter; en kort kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen) er tilladt
• Patienter, der har haft tegn på aktiv eller akut diverticulitis, intraabdominal absces, gastrointestinal (GI) obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforation, bør evalueres for det potentielle behov for yderligere behandling, før de kommer på studiet
• Brug af vacciner mod infektionssygdomme (f. influenza, varicella, pneumococcus) inden for 4 uger efter påbegyndelse af undersøgelsesbehandling