Et åbent, enkeltarms, fase 2-studie af neoadjuverende Nivolumab og Nab-paclitaxel før radikal cystektomi for patienter med muskelinvasiv blærekræft (NURE-Combo) (NURE-Combo)

Inklusionskriterier:

• Kvinde eller mandlige forsøgspersoner, >18 år, i stand til at forstå og give skriftligt informeret samtykke.
• Histopatologisk bekræftet urotelialt karcinom. Patienter med blandede histologier skal have en dominant (dvs. 50 % mindst) overgangscellemønster.
• Fit og planlagt til RC (i henhold til lokale retningslinjer).
• ECOG præstationsstatusscore på 0 eller 1.
• Tilstrækkelige hæmatologiske tal uden transfusions- eller vækstfaktorunderstøttelse inden for 2 uger efter påbegyndelse af studielægemidlet (hæmoglobin ≥ 9 g/dL, ANC ≥ 1.500/mm3 og blodplader ≥ 100.000/μL).
• Tilstrækkelig leverfunktion (Bilirubin ≤ 1,5 IULN, ASAT og ALT ≤ 2,5 x IULN eller ≤ 5 x IULN, hvis kendte levermetastaser og serumalbumin >3 g/dl).
• Kreatininclearance ≥30 mL/min vurderet ved Cockcroft-Gault-ligningen.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før de får den første dosis af undersøgelsesmedicin, og de må ikke ammende. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 4 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin. Personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i >2 år.
• Mandlige forsøgspersoner skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien til 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
• Klinisk stadium T2-T4aN0M0 MIBC, vurderet ved CT + PET/CT + mpMRI.
• Patienten accepterer at gennemgå RC.
• Uegnet til at modtage cisplatin-baseret neoadjuverende kemoterapi baseret på Galskys kriterier (Galsky MD, et al. J Clin Oncol. 2011 Jun 10;29(17):2432-8) ELLER afslag på at modtage neoadjuverende cisplatin-baseret kemoterapi.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere modtaget systemisk anti-cancer terapi, herunder forsøgsmidler og immunterapi.
• Tidligere immunterapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX-40, CD137.
• Har tidligere modtaget strålebehandling på blæretumoren.
• Har fået en delvis cystektomi.
• Afvisning af at gennemgå RC.
• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, skoldkopper/skoldkopper, gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
• Har modtaget antibiotika inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Deltager i øjeblikket i eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.

Bemærk: Deltagere, der er gået ind i opfølgningsfasen af ​​et forsøgsstudie, kan deltage, så længe der er gået 4 uger efter den sidste dosis af det tidligere forsøgsmiddel.

• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år.
• Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket. Deltagere med lavrisiko tidligt stadie prostatacancer defineret som følger er ikke udelukket; Stadium T1c eller T2a med en Gleason-score ≤ 6 og prostataspecifikt antigen (PSA) < 10 ng/ml, enten behandlet med endelig hensigt eller ubehandlet i aktiv overvågning, der har været stabil i det seneste år forud for tildeling af undersøgelse.
• Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for nivolumab eller nab-paclitaxel og/eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
• Har aktiv autoimmun sygdom, som har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
• Har en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis.
• Har aktiv kronisk inflammatorisk tarmsygdom (colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller GI-perforation inden for 6 måneder efter tilmelding
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse.

• Har aktiv hjertesygdom, defineret som:

  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris inden for 6 måneder efter C1D1
  • Anamnese med alvorlig ventrikulær arytmi (dvs. ventrikulær takykardi eller ventrikulær fibrillation), højgradig atrioventrikulær blokering eller andre hjertearytmier, der kræver antiarytmisk medicin (undtagen atrieflimren, der er godt kontrolleret med antiarytmisk medicin); historie med forlænget QT-interval
  • NYHA klasse III eller større kongestiv hjertesvigt eller venstre ventrikel ejektionsfraktion på < 40 %
• Har kendt historie med HIV-1/2-infektion.
• Har en kendt historie med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
• Har andre samtidige medicinske eller psykiatriske tilstande, som efter investigators mening kan være tilbøjelige til at forvirre undersøgelsesfortolkning eller forhindre gennemførelse af undersøgelsesprocedurer og opfølgende undersøgelser.
• Højdosis systemiske kortikosteroider (≥20 mg prednisolon eller tilsvarende) er ikke tilladt inden for 2 uger efter C1D1.
• Har modtaget eller får i øjeblikket (inden for de seneste 2 uger) antibiotika.
• Har en allerede eksisterende motorisk eller sensorisk neuropati af en sværhedsgrad >= grad 2 ifølge NCI-CTC kriterier på grund af potentialet for neuropati af nab-paclitaxel.