Infigratinib til behandling af avancerede eller metastatiske solide tumorer hos patienter med FGFR-genmutationer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer af enhver histologisk klassifikation på diagnosetidspunktet
• Skriftlig dokumentation for lokal eller central Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certificeret laboratoriebestemmelse af FGFR-genfusioner/translokationer eller aktiverende mutationer

• Undersøgelsen er åben for solide tumorer i følgende kohorter:

  • Kohorte 1: Solide tumorpatienter med FGFR1-3-fusion/translokation (n=10), som har udviklet sig på eller er intolerante over for standardbehandlinger (SOC) og har modtaget behandling med en anden FGFR-hæmmer. Cholangiocarcinompatienter er tilladt i denne kohorte
  • Kohorte 2: Solide tumorpatienter med FGFR1-3-fusion/translokation (n, op til 30), som har udviklet sig på eller er intolerante over for SOC-behandlinger. Tidligere behandling med en anden FGFR-hæmmer er ikke tilladt. Cholangiocarcinompatienter er udelukket fra denne kohorte (der er flere konkurrerende undersøgelser og muligheder for patienter for at få behandling i andre forsøg)
  • Kohorte 3: Solide tumorpatienter med genetiske ændringer såsom punktmutationer, insertioner/deletioner eller amplifikationer i ethvert FGFR-genfamiliemedlem (n=10). Tidligere behandling med en anden FGFR-hæmmer er ikke tilladt. Cholangiocarcinompatienter er tilladt i denne kohorte
• Evidens for målbar eller evaluerbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version 1.1
• Patienter skal have modtaget mindst én tidligere SOC-kur for fremskreden/metastatisk cancer. Patienten skal have haft tegn på progressiv sygdom efter deres tidligere regime, eller hvis tidligere behandling blev afbrudt på grund af toksicitet, skal den have fortsat tegn på målbar eller evaluerbar sygdom. Patienter, der tidligere har modtaget behandling med en alternativ FGFR-hæmmer, er stadig kvalificerede til undersøgelsen
• Patienter med primær kræft i centralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser er udelukket (fordi det er uklart, hvor meget CNS-penetration lægemidlet har). Imidlertid kan asymptomatiske patienter med en historie med succesfuldt behandlede CNS-metastaser med kirurgi eller stråling og opfølgende billeddannelse, der viser stabilitet, være kvalificerede
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 1 (patienter med ECOG præstationsstatus på 2 kan overvejes fra sag til sag efter drøftelse med QED Therapeutics)
• Kunne læse og/eller forstå detaljerne i undersøgelsen og levere skriftligt bevis for informeret samtykke som godkendt af Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC)

• Restitution fra uønskede hændelser fra tidligere systemiske anti-cancer-terapier til baseline eller grad 1, bortset fra:

  • Alopeci
  • Stabil neuropati på =< grad 2 på grund af tidligere cancerbehandling
• I stand til at sluge og beholde oral medicin
• Villig og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan og laboratorieundersøgelser

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, som har tilgængelige terapier, som vides at give en klinisk fordel, vil blive udelukket fra undersøgelsen
• Neurologiske symptomer relateret til underliggende sygdom, der kræver stigende doser af kortikosteroider. Bemærk: Anvendelse af steroider til behandling af CNS-tumorer er tilladt, men skal være i en stabil dosis i mindst 2 uger før undersøgelsens start
• Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra tilstrækkeligt behandlet in situ carcinom i livmoderhalsen eller ikke-melanom carcinom i huden eller enhver anden helbredende behandlet malignitet, der ikke forventes at kræve behandling for recidiv i løbet af undersøgelsen eller påvirke overlevelse
• Enhver anden medicinsk tilstand, der efter investigators vurdering ville forhindre patientens deltagelse i den kliniske undersøgelse på grund af sikkerhedsproblemer eller overholdelse af kliniske undersøgelsesprocedurer
• Aktuelt bevis for hornhinde- eller nethindelidelse/keratopati, herunder, men ikke begrænset til, bulløs/båndkeratopati, hornhindeafskrabning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivitis, bekræftet ved oftalmologisk undersøgelse
• Anamnese og/eller aktuelle tegn på omfattende vævsforkalkning, herunder, men ikke begrænset til, blødt væv, nyrer, tarm, myokardium og lunge med undtagelse af forkalkede lymfeknuder, mindre pulmonale parenkymale forkalkninger og asymptomatisk koronar forkalkning
• Svækkelse af mave-tarm-funktion eller mave-tarm-sygdom, der signifikant kan ændre absorptionen af ​​oral infigratinib (f.eks. ulcerative sygdomme, ukontrolleret kvalme, opkastning, diarré, malabsorptionssyndrom, tyndtarmsresektion)
• Aktuelle tegn på endokrine ændringer af calcium/phosphat-homeostase, f.eks. parathyreoidealidelser, historie med parathyreoidektomi, tumorlyse, tumoral calcinose osv.

• Behandling med en af ​​følgende anti-cancer-terapier før den første dosis af infigratinib inden for de angivne tidsrammer:

  • Cyklisk kemoterapi (intravenøs) inden for et tidsrum, der er kortere end den cykluslængde, der anvendes til den pågældende behandling (f.eks. 6 uger for nitrosourea, mitomycin-C)
  • Biologisk behandling (f.eks. antistoffer - inklusive bevacizumab) inden for et tidsrum, der er =< 5 halveringstid (t1/2) eller =< 4 uger, alt efter hvad der er kortest, før start af studielægemidlet
  • Kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler inden for et tidsrum, der er =< 5 t1/2 eller =< 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før start af studielægemidlet
  • Ethvert andet forsøgsmiddel inden for et tidsrum, der er =< 5 t1/2 eller mindre end den cykluslængde, der blev brugt til den pågældende behandling eller =< 4 uger (alt efter hvad der er kortest) før start af studielægemidlet
  • Bredfeltstrålebehandling (inklusive terapeutiske radioisotoper såsom strontium 89) =< 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation =< 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet
• Patienter, der i øjeblikket er i behandling med midler, der er kendte stærke inducere eller hæmmere af CYP3A4 og medicin, der øger serumfosfor- og/eller calciumkoncentrationen, er udelukket. Patienter må ikke modtage enzym-inducerende antiepileptika
• Indtagelse af grapefrugt, grapefrugtjuice, grapefrugthybrider, granatæbler, stjernefrugter, pomeloer, Sevilla-appelsiner eller produkter inden for 7 dage før første dosis
• Brug af medicin, der vides at forlænge QT-intervallet og/eller er forbundet med en risiko for Torsades de Pointes (TdP) 7 dage før første dosis
• Brug af amiodaron inden for 90 dage før første dosis
• Nuværende brug af terapeutiske doser af warfarinnatrium eller andre coumadin-derivative antikoagulanter. Heparin og/eller lavmolekylære hepariner er tilladt
• Absolut neutrofiltal (ANC) =< 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Blodplader =< 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hæmoglobin =< 9,0 g/dL
• Total bilirubin >= 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre det er forbundet med patientens primære cancer og/eller metastaser og med hovedforskerens godkendelse
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) >= 3 x ULN, medmindre det er forbundet med patientens primære cancer og/eller metastaser og med hovedforskerens godkendelse
• Alkalisk fosfatase >= 2,5 x ULN, medmindre det er forbundet med patientens primære cancer og/eller metastaser og med hovedforskerens godkendelse
• Beregnet eller målt kreatininclearance på < 40 ml/min

• Calcium-phosphat homeostase:

  • Uorganisk fosfor uden for institutionelle normale grænser
  • Total serumcalcium (kan korrigeres) uden for institutionelle normale grænser

• Klinisk signifikant hjertesygdom, herunder en eller flere af følgende:

  • Kongestiv hjertesvigt, der kræver behandling (New York Heart Association [NYHA] grad >= 2), venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % som bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) scanning eller ekkokardiogram (ECHO) eller ukontrolleret hypertension ( se retningslinjer fra Verdenssundhedsorganisationen [WHO] og International Society for Hypertension [ISH])
  • Anamnese eller tilstedeværelse af klinisk signifikante ventrikulære arytmier, atrieflimren, hvilebradykardi eller ledningsabnormitet
  • Ustabil angina pectoris eller akut myokardieinfarkt =< 3 måneder før start af studiemedicin
  • Korrigeret QT ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 470 msek (mænd og kvinder)
  • Anamnese med medfødt langt QT-syndrom
• Gravide eller ammende (ammende) kvinder, hvor graviditet er defineret som en kvindes tilstand efter befrugtning og indtil svangerskabsafbrydelsen, bekræftet af en positiv human choriongonadotropin (hCG) laboratorietest

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret som alle kvinder, der er fysiologisk i stand til at blive gravide, medmindre de bruger højeffektive præventionsmetoder under dosering og i 3 måneder efter afbrydelse af undersøgelsesbehandling. Meget effektive præventionsmetoder omfatter:

  • Total afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder
  • Kvindelig sterilisering (har haft kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering mindst seks uger før undersøgelsesbehandling. I tilfælde af oophorektomi alene, kun når kvindens reproduktive status er bekræftet ved opfølgende hormonniveauvurdering
  • Sterilisering af mænd (mindst 6 måneder før screening). For kvindelige patienter i undersøgelsen bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner for denne patient
  • Brug af orale, injicerede eller implanterede hormonelle præventionsmetoder eller placering af en intrauterin enhed (IUD) eller intrauterine systemer (IUS) eller andre former for hormonel prævention, der har sammenlignelig effekt (fejlrate < 1%), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprævention
  • I tilfælde af brug af oral prævention bør kvinder have været stabile på den samme pille i minimum 3 måneder, før de tog undersøgelsesbehandling. Kvinder betragtes som postmenopausale og ikke i den fødedygtige alder, hvis de har haft 12 måneders naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. aldersegnet, anamnese med vasomotoriske symptomer) eller har haft kirurgisk bilateral oophorektomi (med eller uden hysterektomi) eller tubal ligering for mindst 6 uger siden. I tilfælde af ooforektomi alene anses kvinden for ikke at være i den fødedygtige alder, når kvindens reproduktive status er blevet bekræftet ved opfølgende vurdering af hormonniveauet.
• Seksuelt aktive mænd, medmindre de bruger kondom under samleje, mens de tager medicin og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og bør ikke være far til et barn i denne periode. Et kondom skal også bruges af vasektomiserede mænd såvel som under samleje med en mandlig partner for at forhindre levering af lægemidlet via sædvæske