Infigratinib pour le traitement des tumeurs solides avancées ou métastatiques chez les patients présentant des mutations du gène FGFR

Critère d'intégration:

• Patients atteints de tumeurs solides avancées ou métastatiques confirmées histologiquement ou cytologiquement de toute classification histologique au moment du diagnostic
• Documentation écrite de la détermination en laboratoire locale ou centrale certifiée par la loi sur l'amélioration des laboratoires cliniques (CLIA) des fusions/translocations du gène FGFR ou des mutations activatrices

• L'étude est ouverte aux tumeurs solides dans les cohortes suivantes :

  • Cohorte 1 : patients atteints de tumeur solide avec fusion/translocation du FGFR1-3 (n = 10) qui ont progressé ou sont intolérants aux traitements standard de soins (SOC) et ont reçu un traitement avec un inhibiteur du FGFR différent. Les patients atteints de cholangiocarcinome sont autorisés dans cette cohorte
  • Cohorte 2 : patients atteints de tumeur solide avec fusion/translocation du FGFR1-3 (n, jusqu'à 30) qui ont progressé ou sont intolérants aux thérapies SOC. Un traitement antérieur avec un autre inhibiteur du FGFR n'est pas autorisé. Les patients atteints de cholangiocarcinome sont exclus de cette cohorte (il existe plusieurs études concurrentes et des opportunités pour les patients d'obtenir un traitement dans d'autres essais)
  • Cohorte 3 : patients atteints de tumeurs solides présentant des altérations génétiques telles que des mutations ponctuelles, des insertions/délétions ou des amplifications dans tout membre de la famille du gène FGFR (n = 10). Un traitement antérieur avec un autre inhibiteur du FGFR n'est pas autorisé. Les patients atteints de cholangiocarcinome sont autorisés dans cette cohorte
• Preuve d'une maladie mesurable ou évaluable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version 1.1
• Les patients doivent avoir reçu au moins un traitement SOC antérieur pour un cancer avancé/métastatique. Le patient doit avoir présenté des signes de progression de la maladie à la suite de son régime antérieur, ou si le traitement antérieur a été interrompu en raison d'une toxicité, doit présenter des signes continus de maladie mesurable ou évaluable. Les patients qui ont reçu un traitement antérieur avec un autre inhibiteur du FGFR sont toujours éligibles pour l'étude
• Les patients atteints d'un cancer primitif du système nerveux central (SNC) ou de métastases du SNC sont exclus (car le degré de pénétration du médicament dans le SNC n'est pas clair). Cependant, les patients asymptomatiques ayant des antécédents de métastases du SNC traitées avec succès par chirurgie ou radiothérapie et une imagerie de suivi montrant une stabilité peuvent être éligibles
• Statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (les patients avec un statut de performance ECOG de 2 peuvent être considérés au cas par cas après discussion avec QED Therapeutics)
• Capable de lire et / ou de comprendre les détails de l'étude et de fournir une preuve écrite du consentement éclairé tel qu'approuvé par le comité d'examen institutionnel (IRB) / le comité d'éthique (CE)

• Récupération des événements indésirables des traitements anticancéreux systémiques antérieurs jusqu'au niveau de référence ou au grade 1, sauf pour :

  • Alopécie
  • Neuropathie stable de =< grade 2 due à un traitement anticancéreux antérieur
• Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
• Disposé et capable de se conformer aux visites prévues, au plan de traitement et aux tests de laboratoire

Critère d'exclusion:

• Les patients qui disposent de thérapies connues pour conférer un bénéfice clinique seront exclus de l'étude
• Symptômes neurologiques liés à une maladie sous-jacente nécessitant des doses croissantes de corticostéroïdes. Remarque : L'utilisation de stéroïdes pour la prise en charge des tumeurs du SNC est autorisée mais doit être à une dose stable pendant au moins 2 semaines avant l'entrée dans l'étude
• Antécédents d'une autre tumeur maligne primaire, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un carcinome non mélanique de la peau ou de toute autre tumeur maligne traitée de manière curative qui ne devrait pas nécessiter de traitement pour récidive au cours de l'étude ou affecter la survie
• Toute autre condition médicale qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait la participation du patient à l'étude clinique en raison de problèmes de sécurité ou de conformité aux procédures d'étude clinique
• Preuve actuelle de trouble/kératopathie cornéen ou rétinien, y compris, mais sans s'y limiter, kératopathie bulleuse/en bande, abrasion cornéenne, inflammation/ulcération, kératoconjonctivite, confirmée par un examen ophtalmologique
• Antécédents et/ou preuves actuelles de calcifications tissulaires étendues, y compris, mais sans s'y limiter, les tissus mous, les reins, l'intestin, le myocarde et les poumons, à l'exception des ganglions lymphatiques calcifiés, des calcifications parenchymateuses pulmonaires mineures et des calcifications coronaires asymptomatiques
• Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption de l'infigratinib oral (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, résection de l'intestin grêle)
• Preuve actuelle d'altérations endocriniennes de l'homéostasie calcium/phosphate, par exemple, troubles parathyroïdiens, antécédents de parathyroïdectomie, lyse tumorale, calcinose tumorale, etc.

• Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants avant la première dose d'infigratinib dans les délais indiqués :

  • Chimiothérapie cyclique (intraveineuse) sur une période de temps plus courte que la durée du cycle utilisé pour ce traitement (par exemple, 6 semaines pour la nitrosourée, la mitomycine-C)
  • Thérapie biologique (par exemple, anticorps - y compris le bevacizumab) dans une période de temps qui est =< 5 demi-vie (t1/2) ou =< 4 semaines, selon la plus courte, avant le début du médicament à l'étude
  • Thérapeutique continue ou intermittente à petites molécules dans une période de temps =< 5 t1/2 ou =< 4 semaines (selon la période la plus courte) avant le début du médicament à l'étude
  • Tout autre agent expérimental dans une période de temps =< 5 t1/2 ou moins que la durée du cycle utilisé pour ce traitement ou =< 4 semaines (selon la plus courte) avant le début du médicament à l'étude
  • Radiothérapie à champ large (y compris les radio-isotopes thérapeutiques tels que le strontium 89) = < 4 semaines ou rayonnement à champ limité pour les soins palliatifs = < 2 semaines avant le début du médicament à l'étude
• Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des agents connus comme étant de puissants inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 et des médicaments qui augmentent la concentration sérique de phosphore et/ou de calcium sont exclus. Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des médicaments antiépileptiques inducteurs enzymatiques
• Consommation de pamplemousse, de jus de pamplemousse, d'hybrides de pamplemousse, de grenades, de caramboles, de pomelos, d'oranges de Séville ou de produits dans les 7 jours précédant la première dose
• Utilisation de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT et/ou associés à un risque de Torsades de Pointes (TdP) 7 jours avant la première dose
• Utilisation d'amiodarone dans les 90 jours précédant la première dose
• Utilisation actuelle de doses thérapeutiques de warfarine sodique ou de tout autre anticoagulant dérivé de la coumadine. L'héparine et/ou les héparines de bas poids moléculaire sont autorisées
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) =< 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Plaquettes =< 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hémoglobine =< 9,0 g/dL
• Bilirubine totale > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) sauf si elle est associée au cancer primitif du patient et/ou à des métastases et avec l'approbation de l'investigateur principal
• Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) > 3 x LSN, sauf si elles sont associées au cancer primitif du patient et/ou à des métastases et avec l'approbation de l'investigateur principal
• Phosphatase alcaline > 2,5 x LSN, sauf si elle est associée au cancer primitif du patient et/ou à des métastases et avec l'approbation de l'investigateur principal
• Clairance de la créatinine calculée ou mesurée < 40 mL/min

• Homéostasie du phosphate de calcium :

  • Phosphore inorganique en dehors des limites normales institutionnelles
  • Calcémie totale (peut être corrigée) en dehors des limites normales de l'établissement

• Maladie cardiaque cliniquement significative, y compris l'un des éléments suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive nécessitant un traitement (grade de la New York Heart Association [NYHA] >= 2), fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 %, déterminée par acquisition multi-portée (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO), ou hypertension non contrôlée ( se référer aux lignes directrices de l'Organisation mondiale de la santé [OMS] et de la Société internationale d'hypertension [ISH])
  • Antécédents ou présence d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives, de fibrillation auriculaire, de bradycardie au repos ou d'anomalie de conduction
  • Angine de poitrine instable ou infarctus aigu du myocarde = < 3 mois avant le début du médicament à l'étude
  • QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec (hommes et femmes)
  • Antécédents de syndrome du QT long congénital
• Femmes enceintes ou allaitantes (allaitantes), où la grossesse est définie comme l'état d'une femme après la conception et jusqu'à la fin de la gestation, confirmé par un test de laboratoire positif à la gonadotrophine chorionique humaine (hCG)

• Femmes en âge de procréer (WOCBP), définies comme toutes les femmes physiologiquement capables de devenir enceintes, à moins qu'elles n'utilisent des méthodes de contraception hautement efficaces pendant l'administration et pendant les 3 mois suivant l'arrêt du traitement à l'étude. Les méthodes de contraception hautement efficaces comprennent :

  • Abstinence totale (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables
  • Stérilisation féminine (ayant subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale avec ou sans hystérectomie) ou ligature des trompes au moins six semaines avant de prendre le traitement de l'étude. En cas d'ovariectomie seule, uniquement lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation de suivi du taux d'hormones
  • Stérilisation masculine (au moins 6 mois avant le dépistage). Pour les patientes participant à l'étude, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire de cette patiente
  • Utilisation de méthodes contraceptives hormonales orales, injectées ou implantées ou mise en place d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou de systèmes intra-utérins (SIU), ou d'autres formes de contraception hormonale ayant une efficacité comparable (taux d'échec < 1 %), par exemple l'anneau vaginal hormonal ou contraception hormonale transdermique
  • En cas d'utilisation d'une contraception orale, les femmes doivent avoir été stables avec la même pilule pendant au moins 3 mois avant de prendre le traitement de l'étude. Les femmes sont considérées comme post-ménopausées et non en âge de procréer si elles ont eu 12 mois d'aménorrhée naturelle (spontanée) avec un profil clinique approprié (par ex. âge approprié, antécédents de symptômes vasomoteurs) ou ont subi une ovariectomie bilatérale chirurgicale (avec ou sans hystérectomie) ou une ligature des trompes il y a au moins 6 semaines. Dans le cas d'une ovariectomie seule, ce n'est que lorsque l'état reproducteur de la femme a été confirmé par une évaluation du niveau hormonal de suivi qu'elle est considérée comme n'étant pas en âge de procréer
• Les hommes sexuellement actifs à moins qu'ils n'utilisent un préservatif pendant les rapports sexuels tout en prenant le médicament et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude et ne doivent pas avoir d'enfant pendant cette période. Un préservatif doit être utilisé également par les hommes vasectomisés ainsi que pendant les rapports sexuels avec un partenaire masculin afin d'empêcher l'administration du médicament via le liquide séminal