Infigratinib voor de behandeling van gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren bij patiënten met FGFR-genmutaties

Inclusiecriteria:

• Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren van elke histologische classificatie op het moment van diagnose
• Schriftelijke documentatie van lokale of centrale Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-gecertificeerde laboratoriumbepaling van FGFR-genfusies/-translocaties of activerende mutaties

• De studie staat open voor solide tumoren in de volgende cohorten:

  • Cohort 1: Patiënten met solide tumoren met FGFR1-3-fusie/translocatie (n=10) die progressie hebben gemaakt met of intolerant zijn voor standaardbehandelingen (SOC) en die zijn behandeld met een andere FGFR-remmer. Cholangiocarcinoompatiënten zijn toegestaan ​​in dit cohort
  • Cohort 2: Patiënten met solide tumoren met FGFR1-3-fusie/translocatie (n, tot 30) die progressie hebben gemaakt op of intolerant zijn voor SOC-therapieën. Eerdere therapie met een andere FGFR-remmer is niet toegestaan. Cholangiocarcinoompatiënten zijn uitgesloten van dit cohort (er zijn meerdere concurrerende onderzoeken en mogelijkheden voor patiënten om behandeling te krijgen in andere onderzoeken)
  • Cohort 3: patiënten met solide tumoren met genetische veranderingen zoals puntmutaties, inserties/deleties of amplificaties in een lid van de FGFR-genfamilie (n=10). Eerdere therapie met een andere FGFR-remmer is niet toegestaan. Cholangiocarcinoompatiënten zijn toegestaan ​​in dit cohort
• Bewijs van meetbare of evalueerbare ziekte volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1
• Patiënten moeten ten minste één eerder SOC-regime voor gevorderde/gemetastaseerde kanker hebben gekregen. De patiënt moet tekenen van progressie van de ziekte hebben na hun eerdere regime, of als de eerdere behandeling werd stopgezet vanwege toxiciteit, moet er aanhoudend bewijs zijn van een meetbare of evalueerbare ziekte. Patiënten die eerder zijn behandeld met een alternatieve FGFR-remmer komen nog steeds in aanmerking voor de studie
• Patiënten met primaire kanker van het centrale zenuwstelsel (CZS) of CZS-metastasen zijn uitgesloten (omdat het onduidelijk is hoeveel CZS-penetratie het geneesmiddel heeft). Asymptomatische patiënten met een voorgeschiedenis van met succes behandelde CZS-metastasen met chirurgie of bestraling en follow-up beeldvorming die stabiliteit aantoont, kunnen echter in aanmerking komen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus =< 1 (patiënten met een ECOG prestatiestatus van 2 kunnen van geval tot geval worden overwogen na overleg met QED Therapeutics)
• In staat om de details van het onderzoek te lezen en/of te begrijpen en schriftelijk bewijs te leveren van geïnformeerde toestemming zoals goedgekeurd door de Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC)

• Herstel van bijwerkingen van eerdere systemische antikankertherapieën tot baseline of graad 1, met uitzondering van:

  • Alopecia
  • Stabiele neuropathie van =< graad 2 als gevolg van eerdere kankertherapie
• In staat om orale medicatie door te slikken en vast te houden
• Bereid en in staat om geplande bezoeken, behandelplan en laboratoriumtests na te leven

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die therapieën beschikbaar hebben waarvan bekend is dat ze een klinisch voordeel opleveren, zullen van de studie worden uitgesloten
• Neurologische symptomen die verband houden met een onderliggende ziekte die toenemende doses corticosteroïden vereisen. Opmerking: het gebruik van steroïden voor de behandeling van CZS-tumoren is toegestaan, maar moet gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan deelname aan de studie in een stabiele dosis zijn
• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix of niet-melanoom carcinoom van de huid of enige andere curatief behandelde maligniteit die naar verwachting geen behandeling nodig heeft voor recidief in de loop van het onderzoek of die de overleving beïnvloedt
• Elke andere medische aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname van de patiënt aan de klinische studie zou verhinderen vanwege bezorgdheid over de veiligheid of naleving van klinische studieprocedures
• Actueel bewijs van hoornvlies- of netvliesaandoening/keratopathie, waaronder, maar niet beperkt tot, bulleuze/bandkeratopathie, corneale abrasie, ontsteking/ulceratie, keratoconjunctivitis, bevestigd door oftalmologisch onderzoek
• Voorgeschiedenis en/of huidig ​​bewijs van uitgebreide weefselverkalking, waaronder, maar niet beperkt tot, het zachte weefsel, de nieren, de darm, het myocardium en de longen, met uitzondering van verkalkte lymfeklieren, kleine verkalkingen van het longparenchym en asymptomatische coronaire verkalking
• Verstoring van de gastro-intestinale (GI) functie of GI-ziekte die de absorptie van oraal infigratinib significant kan veranderen (bijv. ulceratieve aandoeningen, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom, dunnedarmresectie)
• Huidig ​​​​bewijs van endocriene veranderingen van calcium / fosfaat-homeostase, bijv. Bijschildklieraandoeningen, voorgeschiedenis van parathyreoïdectomie, tumorlysis, tumorale calcinose enz.

• Behandeling met een van de volgende kankerbehandelingen voorafgaand aan de eerste dosis infigratinib binnen de aangegeven tijdsbestekken:

  • Cyclische chemotherapie (intraveneus) binnen een tijdsperiode die korter is dan de cyclusduur die voor die behandeling wordt gebruikt (bijv. 6 weken voor nitrosoureum, mitomycine-C)
  • Biologische therapie (bijv. antilichamen - inclusief bevacizumab) binnen een periode van =< 5 halfwaardetijd (t1/2) of =< 4 weken, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Continue of intermitterende therapieën met kleine moleculen binnen een periode van =< 5 t1/2 of =< 4 weken (wat korter is) voorafgaand aan het starten met het onderzoeksgeneesmiddel
  • Alle andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen een tijdsperiode die =< 5 t1/2 of korter is dan de cyclusduur die voor die behandeling wordt gebruikt of =< 4 weken (afhankelijk van wat het kortst is) voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Wide-field radiotherapie (inclusief therapeutische radio-isotopen zoals strontium 89) =< 4 weken of beperkte veldstraling voor palliatie =< 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
• Patiënten die momenteel worden behandeld met middelen waarvan bekend is dat ze sterke inductoren of remmers van CYP3A4 zijn en geneesmiddelen die de serumfosfor- en/of calciumconcentratie verhogen, worden uitgesloten. Patiënten mogen geen enzyminducerende anti-epileptica krijgen
• Consumptie van grapefruit, grapefruitsap, grapefruithybriden, granaatappels, stervruchten, pomelo's, Sevilla-sinaasappelen of producten binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Gebruik van medicijnen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen en/of geassocieerd zijn met een risico op Torsades de Pointes (TdP) 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Gebruik van amiodaron binnen 90 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
• Huidig ​​​​gebruik van therapeutische doses warfarine-natrium of andere van coumadine afgeleide anticoagulantia. Heparine en/of laagmoleculaire heparines zijn toegestaan
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) =< 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Bloedplaatjes =< 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobine =< 9,0 g/dL
• Totaal bilirubine >= 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) tenzij geassocieerd met primaire kanker en/of metastasen van de patiënt en met toestemming van de hoofdonderzoeker
• Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) >= 3 x ULN tenzij geassocieerd met primaire kanker en/of metastasen van de patiënt en met toestemming van de hoofdonderzoeker
• Alkalische fosfatase >= 2,5 x ULN tenzij geassocieerd met de primaire kanker en/of metastasen van de patiënt en met toestemming van de hoofdonderzoeker
• Berekende of gemeten creatinineklaring van < 40 ml/min

• Calcium-fosfaathomeostase:

  • Anorganische fosfor buiten de institutionele normale grenzen
  • Totaal serumcalcium (kan worden gecorrigeerd) buiten de institutionele normale limieten

• Klinisch significante hartziekte, waaronder een van de volgende:

  • Congestief hartfalen dat behandeling vereist (New York Heart Association [NYHA] graad >= 2), linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50% zoals bepaald door multi-gated acquisitie (MUGA) scan of echocardiogram (ECHO), of ongecontroleerde hypertensie ( verwijzen naar de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie [WHO] en de International Society for Hypertension [ISH])
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van klinisch significante ventriculaire aritmieën, atriumfibrilleren, bradycardie in rust of geleidingsafwijkingen
  • Instabiele angina pectoris of acuut myocardinfarct =< 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
  • Gecorrigeerde QT met behulp van de formule van Fridericia (QTcF)> 470 msec (mannen en vrouwen)
  • Geschiedenis van aangeboren lang QT-syndroom
• Zwangere of zogende (zogende) vrouwen, waarbij zwangerschap wordt gedefinieerd als de toestand van een vrouw na de conceptie en tot het einde van de zwangerschap, bevestigd door een positieve humaan choriongonadotrofine (hCG) laboratoriumtest

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), gedefinieerd als alle vrouwen die fysiologisch in staat zijn om zwanger te worden, tenzij ze zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken tijdens de dosering en gedurende 3 maanden na het stopzetten van de studiebehandeling. Zeer effectieve anticonceptiemethoden zijn onder meer:

  • Totale onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden
  • Vrouwelijke sterilisatie (chirurgische bilaterale ovariëctomie met of zonder hysterectomie ondergaan) of afbinden van de eileiders ten minste zes weken voordat de studiebehandeling wordt gestart. In geval van alleen ovariëctomie, alleen wanneer de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek
  • Mannelijke sterilisatie (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening). Voor vrouwelijke patiënten in het onderzoek moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn voor die patiënt
  • Gebruik van orale, geïnjecteerde of geïmplanteerde hormonale anticonceptiemethoden of plaatsing van een intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uteriene systemen (IUS), of andere vormen van hormonale anticonceptie die een vergelijkbare werkzaamheid hebben (faalpercentage < 1%), bijvoorbeeld hormonale vaginale ring of transdermale hormonale anticonceptie
  • In het geval van gebruik van orale anticonceptie dienen vrouwen minimaal 3 maanden stabiel op dezelfde pil te zijn voordat ze de onderzoeksbehandeling ondergaan. Vrouwen worden als postmenopauzaal en niet vruchtbaar beschouwd als ze 12 maanden natuurlijke (spontane) amenorroe hebben gehad met een geschikt klinisch profiel (bijv. geschikt voor de leeftijd, voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen) of als u minimaal 6 weken geleden een chirurgische bilaterale ovariëctomie (met of zonder hysterectomie) of afbinden van de eileiders heeft ondergaan. Alleen in het geval van een ovariëctomie wordt de vrouw alleen beschouwd als niet vruchtbaar als de reproductieve status van de vrouw is bevestigd door een follow-up hormoonspiegelonderzoek.
• Seksueel actieve mannen, tenzij ze een condoom gebruiken tijdens geslachtsgemeenschap tijdens het gebruik van het geneesmiddel en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en mogen in deze periode geen kind verwekken. Een condoom moet ook worden gebruikt door mannen met een vasectomie en tijdens geslachtsgemeenschap met een mannelijke partner om te voorkomen dat het medicijn via zaadvloeistof wordt toegediend