Инфигратиниб для лечения запущенных или метастатических солидных опухолей у пациентов с мутациями гена FGFR

Критерии включения:

• Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденными распространенными или метастатическими солидными опухолями любой гистологической классификации на момент постановки диагноза.
• Письменная документация местного или центрального Закона об улучшении клинических лабораторий (CLIA) лабораторного определения слияний/транслокаций генов FGFR или активирующих мутаций

• Исследование открыто для солидных опухолей в следующих когортах:

  • Когорта 1: пациенты с солидными опухолями со слиянием/транслокацией FGFR1-3 (n = 10), которые прогрессировали или не переносят стандартную терапию (SOC) и получали лечение другим ингибитором FGFR. Пациенты с холангиокарциномой допускаются в эту когорту
  • Когорта 2: пациенты с солидными опухолями со слиянием/транслокацией FGFR1-3 (n, до 30), у которых наблюдается прогрессирование или непереносимость терапии SOC. Предварительная терапия другим ингибитором FGFR не допускается. Пациенты с холангиокарциномой исключены из этой когорты (есть несколько конкурирующих исследований и возможности для пациентов получить лечение в других исследованиях).
  • Когорта 3: пациенты с солидными опухолями с генетическими изменениями, такими как точечные мутации, инсерции/делеции или амплификации в любом члене семейства генов FGFR (n=10). Предварительная терапия другим ингибитором FGFR не допускается. Пациенты с холангиокарциномой допускаются в эту когорту
• Доказательства измеримого или поддающегося оценке заболевания в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
• Пациенты должны пройти по крайней мере одну предшествующую схему SOC для лечения распространенного/метастатического рака. У пациента должны были быть признаки прогрессирующего заболевания после их предыдущего режима, или, если предыдущее лечение было прекращено из-за токсичности, должны были сохраняться признаки измеримого или оцениваемого заболевания. Пациенты, ранее получавшие лечение альтернативным ингибитором FGFR, по-прежнему имеют право на участие в исследовании.
• Исключаются пациенты с первичным раком центральной нервной системы (ЦНС) или метастазами в ЦНС (поскольку неясно, насколько глубоко препарат проникает в ЦНС). Тем не менее, бессимптомные пациенты с успешным лечением метастазов в ЦНС в анамнезе с помощью операции или лучевой терапии и последующей визуализацией, показывающей стабильность, могут иметь право на участие.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (пациенты со статусом эффективности ECOG 2 могут рассматриваться в индивидуальном порядке после обсуждения с QED Therapeutics)
• Способность читать и/или понимать детали исследования и предоставлять письменные доказательства информированного согласия, одобренные Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Комитетом по этике (EC)

• Восстановление после побочных эффектов предыдущей системной противораковой терапии до исходного уровня или степени 1, за исключением:

  • Алопеция
  • Стабильная невропатия =< степени 2 из-за предшествующей противоопухолевой терапии
• Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
• Желание и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы

Критерий исключения:

• Пациенты, у которых есть доступные методы лечения, которые, как известно, приносят клиническую пользу, будут исключены из исследования.
• Неврологические симптомы, связанные с основным заболеванием, требуют увеличения дозы кортикостероидов. Примечание. Использование стероидов для лечения опухолей ЦНС разрешено, но должно осуществляться в стабильной дозе в течение как минимум 2 недель до включения в исследование.
• Наличие в анамнезе другого первичного злокачественного новообразования, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки или немеланомной карциномы кожи, или любого другого радикально леченного злокачественного новообразования, которое, как ожидается, не потребует лечения в связи с рецидивом в ходе исследования или не повлияет на выживаемость.
• Любое другое заболевание, которое, по мнению исследователя, препятствует участию пациента в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.
• Текущие признаки заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, эрозию роговицы, воспаление/изъязвление, кератоконъюнктивит, подтвержденные офтальмологическим обследованием
• История и/или текущие данные об обширной кальцификации тканей, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард и легкие, за исключением кальцификации лимфатических узлов, незначительных легочных паренхиматозных кальцификаций и бессимптомной коронарной кальцификации.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального инфигратиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки)
• Текущие данные об эндокринных изменениях кальциево-фосфатного гомеостаза, например, нарушения паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз и т. д.

• Лечение любой из следующих противораковых терапий до первой дозы инфигратиниба в указанные сроки:

  • Циклическая химиотерапия (внутривенная) в течение периода времени, который короче продолжительности цикла, используемого для этого лечения (например, 6 недель для нитромочевины, митомицина-С)
  • Биологическая терапия (например, антитела, включая бевацизумаб) в течение периода времени =< 5 периодов полувыведения (t1/2) или =<4 недель, в зависимости от того, что короче, до начала приема исследуемого препарата
  • Непрерывная или прерывистая терапия низкомолекулярными препаратами в течение периода времени =< 5 t1/2 или =< 4 недель (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата
  • Любые другие исследуемые агенты в течение периода времени, который =< 5 t1/2 или меньше длины цикла, используемого для этого лечения, или =< 4 недель (в зависимости от того, что короче) до начала приема исследуемого препарата
  • Широкопольная лучевая терапия (включая терапевтические радиоизотопы, такие как стронций 89) = < 4 недель или ограниченная лучевая терапия для паллиативного лечения = < 2 недель до начала приема исследуемого препарата
• Исключаются пациенты, которые в настоящее время получают лечение препаратами, известными как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4, и препаратами, повышающими концентрацию фосфора и/или кальция в сыворотке. Пациентам не разрешается принимать фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты.
• Употребление грейпфрутов, грейпфрутового сока, гибридов грейпфрутов, гранатов, звездных фруктов, помело, севильских апельсинов или продуктов в течение 7 дней до первой дозы
• Использование лекарств, которые, как известно, удлиняют интервал QT и/или связаны с риском пируэтной тахикардии (TdP) за 7 дней до первой дозы
• Использование амиодарона в течение 90 дней до первой дозы
• Текущее использование терапевтических доз варфарина натрия или любых других антикоагулянтов, производных кумадина. Гепарин и/или низкомолекулярные гепарины разрешены.
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) = < 1000/мм^3 (1,0 x 10^9/л)
• Тромбоциты = < 75 000/мм^3 (75 x 10^9/л)
• Гемоглобин = < 9,0 г/дл
• Общий билирубин >= 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), если он не связан с первичным раком пациента и/или метастазами и с одобрения главного исследователя
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) >= 3 x ВГН, если они не связаны с первичным раком пациента и/или метастазами и с одобрения главного исследователя
• Щелочная фосфатаза >= 2,5 x ВГН, если только она не связана с первичным раком пациента и/или метастазами и с одобрения главного исследователя
• Расчетный или измеренный клиренс креатинина < 40 мл/мин.

• Кальций-фосфатный гомеостаз:

  • Неорганический фосфор за пределами установленных норм
  • Общий кальций в сыворотке (может быть скорректирован) за пределами установленной нормы

• Клинически значимое заболевание сердца, включая любое из следующего:

  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (степень >2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50 % по данным сканирования с множественными воротами (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО), или неконтролируемая артериальная гипертензия (см. см. рекомендации Всемирной организации здравоохранения [ВОЗ] и Международного общества гипертонии [ISH]).
  • История или наличие клинически значимых желудочковых аритмий, мерцательной аритмии, брадикардии в покое или нарушения проводимости
  • Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда = < 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
  • Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс (самцы и самки)
  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT в анамнезе
• Беременные или кормящие (кормящие) женщины, где беременность определяется как состояние женщины после зачатия и до прекращения беременности, подтвержденное положительным лабораторным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

• Женщины детородного возраста (WOCBP), определяемые как все женщины, физиологически способные забеременеть, если только они не используют высокоэффективные методы контрацепции во время дозирования и в течение 3 месяцев после прекращения приема исследуемого препарата. К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

  • Полное воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
  • Женская стерилизация (перенесшая хирургическую двустороннюю овариэктомию с гистерэктомией или без нее) или перевязка маточных труб не менее чем за шесть недель до начала исследуемого лечения. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов
  • Мужская стерилизация (не менее чем за 6 месяцев до скрининга). Для пациентов женского пола, участвующих в исследовании, партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером для этого пациента.
  • Использование пероральных, инъекционных или имплантированных гормональных методов контрацепции или установка внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочных систем (ВМС) или других форм гормональной контрацепции, которые обладают сопоставимой эффективностью (частота неудач <1%), например гормональное вагинальное кольцо или трансдермальная гормональная контрацепция
  • В случае использования оральной контрацепции женщины должны стабильно принимать одну и ту же таблетку в течение как минимум 3 месяцев до начала исследуемого лечения. Женщины считаются находящимися в постменопаузе и не способными к деторождению, если у них в течение 12 месяцев была естественная (спонтанная) аменорея с соответствующим клиническим профилем (например, соответствует возрасту, вазомоторные симптомы в анамнезе) или перенесли хирургическую двустороннюю овариэктомию (с гистерэктомией или без нее) или перевязку маточных труб не менее 6 недель назад. В случае только овариэктомии, только когда репродуктивный статус женщины подтвержден последующей оценкой уровня гормонов, считается, что она не имеет детородного потенциала.
• Сексуально активные мужчины, если они не используют презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, и не должны быть отцами в этот период. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.