Infigratynib w leczeniu zaawansowanych lub przerzutowych guzów litych u pacjentów z mutacjami genu FGFR

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z histologicznie lub cytologicznie potwierdzonym zaawansowanym lub przerzutowym guzem litym o dowolnej klasyfikacji histologicznej w momencie rozpoznania
• Pisemna dokumentacja lokalnego lub centralnego oznaczenia laboratoryjnego fuzji/translokacji genu FGFR lub mutacji aktywujących z certyfikatem CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) na poziomie lokalnym lub centralnym

• Badanie jest otwarte dla guzów litych w następujących kohortach:

  • Kohorta 1: Pacjenci z guzami litymi z fuzją/translokacją FGFR1-3 (n=10), u których nastąpiła progresja lub nietolerancja standardowej terapii (SOC) i którzy otrzymywali leczenie innym inhibitorem FGFR. Pacjenci z rakiem dróg żółciowych są dopuszczeni do tej kohorty
  • Kohorta 2: Pacjenci z guzami litymi z fuzją/translokacją FGFR1-3 (n, do 30), u których nastąpiła progresja podczas terapii SOC lub ich nie tolerują. Wcześniejsza terapia innym inhibitorem FGFR jest niedozwolona. Pacjenci z rakiem dróg żółciowych są wykluczeni z tej kohorty (istnieje wiele konkurencyjnych badań i możliwości leczenia pacjentów w innych badaniach)
  • Kohorta 3: Pacjenci z guzami litymi ze zmianami genetycznymi, takimi jak mutacje punktowe, insercje/delecje lub amplifikacje w jakimkolwiek członku rodziny genów FGFR (n=10). Wcześniejsza terapia innym inhibitorem FGFR jest niedozwolona. Pacjenci z rakiem dróg żółciowych są dopuszczeni do tej kohorty
• Dowody mierzalnej lub możliwej do oceny choroby zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) wersja 1.1
• Pacjenci muszą otrzymać wcześniej co najmniej jeden schemat SOC z powodu raka zaawansowanego/z przerzutami. Pacjent powinien mieć dowody progresji choroby po wcześniejszym schemacie leczenia lub jeśli wcześniejsze leczenie zostało przerwane z powodu toksyczności, musi mieć ciągłe dowody mierzalnej lub możliwej do oceny choroby. Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej leczenie alternatywnym inhibitorem FGFR, nadal kwalifikują się do badania
• Pacjenci z pierwotnym rakiem ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub z przerzutami do OUN są wykluczeni (ponieważ nie jest jasne, w jakim stopniu lek przenika do OUN). Jednak bezobjawowi pacjenci z pomyślnie leczonymi chirurgicznie lub radioterapią przerzutami do OUN i kontrolnymi badaniami obrazowymi wykazującymi stabilność mogą się kwalifikować
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (pacjenci ze stanem sprawności ECOG równym 2 mogą być rozpatrywani indywidualnie po omówieniu z QED Therapeutics)
• Potrafi przeczytać i/lub zrozumieć szczegóły badania i przedstawić pisemne dowody świadomej zgody zatwierdzonej przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Komitet ds. Etyki (EC)

• Powrót do stanu wyjściowego lub stopnia 1. po zdarzeniach niepożądanych wcześniejszych ogólnoustrojowych terapii przeciwnowotworowych, z wyjątkiem:

  • łysienie
  • Stabilna neuropatia =< stopnia 2 spowodowana wcześniejszą terapią przeciwnowotworową
• Potrafi połykać i zatrzymywać leki doustne
• Chęć i zdolność do przestrzegania zaplanowanych wizyt, planu leczenia i badań laboratoryjnych

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy mają dostępne terapie, o których wiadomo, że przynoszą korzyści kliniczne, zostaną wykluczeni z badania
• Objawy neurologiczne związane z chorobą podstawową wymagające zwiększania dawek kortykosteroidów. Uwaga: Stosowanie sterydów w leczeniu guzów OUN jest dozwolone, ale musi odbywać się w stabilnej dawce przez co najmniej 2 tygodnie przed włączeniem do badania
• Historia innego pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka szyjki macicy in situ lub nieczerniakowego raka skóry lub innego leczonego nowotworu złośliwego, który nie wymaga leczenia z powodu nawrotu w trakcie badania ani nie wpływa na przeżycie
• Wszelkie inne schorzenia, które w ocenie badacza uniemożliwiłyby pacjentowi udział w badaniu klinicznym ze względów bezpieczeństwa lub zgodności z procedurami badania klinicznego
• Aktualne dowody na zaburzenie/keratopatię rogówki lub siatkówki, w tym między innymi keratopatię pęcherzową/pasmkową, otarcie rogówki, zapalenie/owrzodzenie, zapalenie rogówki i spojówki, potwierdzone badaniem okulistycznym
• Historia i/lub obecne dowody na rozległe zwapnienia tkanek, w tym między innymi tkanki miękkie, nerki, jelita, mięsień sercowy i płuca, z wyjątkiem zwapnień węzłów chłonnych, drobnych zwapnień miąższu płucnego i bezobjawowych zwapnień wieńcowych
• Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie doustnego infigratynibu (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania, resekcja jelita cienkiego)
• Aktualne dowody endokrynologicznych zmian homeostazy wapniowo-fosforanowej, np. zaburzenia przytarczyc, historia usunięcia przytarczyc, liza guza, zwapnienie guza itp.

• Leczenie dowolnym z poniższych leków przeciwnowotworowych przed podaniem pierwszej dawki infigratynibu w określonych ramach czasowych:

  • Cykliczna chemioterapia (dożylna) w okresie krótszym niż długość cyklu stosowanego w tej terapii (np. 6 tygodni dla nitrozomocznika, mitomycyny-C)
  • Terapia biologiczna (np. przeciwciała – w tym bewacyzumab) w okresie wynoszącym =< 5 okres półtrwania (t1/2) lub =< 4 tygodnie, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem badania leku
  • Ciągłe lub przerywane terapie małocząsteczkowe w okresie wynoszącym =< 5 t1/2 lub =< 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Wszelkie inne badane środki w okresie wynoszącym =< 5 t1/2 lub krótszym niż długość cyklu zastosowanego w tym leczeniu lub =< 4 tygodnie (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Radioterapia szerokopolowa (w tym terapeutyczne izotopy promieniotwórcze, takie jak stront 89) =< 4 tygodnie lub promieniowanie o ograniczonym polu do leczenia paliatywnego =< 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
• Wykluczeni są pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki będące silnymi induktorami lub inhibitorami CYP3A4 oraz leki zwiększające stężenie fosforu i (lub) wapnia w surowicy. Pacjenci nie mogą przyjmować leków przeciwpadaczkowych indukujących enzymy
• Spożycie grejpfruta, soku grejpfrutowego, hybryd grejpfruta, granatu, owoców gwiaździstych, pomelo, pomarańczy sewilskiej lub produktów w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką
• Stosowanie leków, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT i/lub są związane z ryzykiem wystąpienia Torsades de Pointes (TdP) 7 dni przed podaniem pierwszej dawki
• Stosowanie amiodaronu w ciągu 90 dni przed podaniem pierwszej dawki
• Obecne stosowanie terapeutycznych dawek warfaryny sodowej lub innych leków przeciwzakrzepowych będących pochodnymi kumadyny. Dozwolona jest heparyna i/lub heparyny drobnocząsteczkowe
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) =< 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Płytki krwi =< 75 000/mm^3 (75 x 10^9/l)
• Hemoglobina =< 9,0 g/dl
• Bilirubina całkowita >= 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że jest związana z rakiem pierwotnym pacjenta i (lub) przerzutami oraz za zgodą głównego badacza
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) >= 3 x GGN, chyba że jest to związane z rakiem pierwotnym pacjenta i (lub) przerzutami oraz za zgodą głównego badacza
• Fosfataza zasadowa >= 2,5 x GGN, chyba że jest związana z rakiem pierwotnym pacjenta i/lub przerzutami i za zgodą głównego badacza
• Wyliczony lub zmierzony klirens kreatyniny < 40 ml/min

• Homeostaza wapniowo-fosforanowa:

  • Fosfor nieorganiczny poza normalnymi limitami instytucjonalnymi
  • Całkowite stężenie wapnia w surowicy (można skorygować) poza normą obowiązującą w placówce

• Klinicznie istotna choroba serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Zastoinowa niewydolność serca wymagająca leczenia (stopień >= 2 wg NYHA), frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% określona za pomocą wielobramkowej akwizycji danych (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO) lub niekontrolowane nadciśnienie tętnicze ( patrz wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia [WHO] i Międzynarodowego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego [ISH])
  • Historia lub obecność klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu, migotania przedsionków, spoczynkowej bradykardii lub zaburzeń przewodzenia
  • Niestabilna dusznica bolesna lub ostry zawał mięśnia sercowego =< 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
  • Skorygowany odstęp QT za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 470 ms (mężczyźni i kobiety)
  • Historia wrodzonego zespołu długiego QT
• Kobiety w ciąży lub karmiące (karmiące), gdzie ciąża jest definiowana jako stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (hCG)

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane jako wszystkie kobiety fizjologicznie zdolne do zajścia w ciążę, o ile nie stosują wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas dawkowania i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia badanego leku. Do wysoce skutecznych metod antykoncepcji należą:

  • Całkowita abstynencja (gdy jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne, poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji
  • Sterylizacja kobiet (u których wykonano chirurgiczne obustronne wycięcie jajników z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej sześć tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samego usunięcia jajników tylko wtedy, gdy stan rozrodczy kobiety został potwierdzony przez kontrolną ocenę poziomu hormonów
  • Sterylizacja męska (co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym). W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej po wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta
  • Stosowanie doustnych, wstrzykiwanych lub wszczepionych hormonalnych metod antykoncepcji lub umieszczania wkładki wewnątrzmacicznej (IUD) lub systemów wewnątrzmacicznych (IUS) lub innych form antykoncepcji hormonalnej o porównywalnej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1%), np. hormonalnego pierścienia dopochwowego lub przezskórnej antykoncepcji hormonalnej
  • W przypadku stosowania doustnej antykoncepcji kobiety powinny być stabilne na tej samej pigułce przez co najmniej 3 miesiące przed przyjęciem badanego leku. Kobiety są uważane za kobiety po menopauzie, które nie mogą zajść w ciążę, jeśli przez 12 miesięcy występował u nich naturalny (spontaniczny) brak miesiączki o odpowiednim profilu klinicznym (np. stosowny do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub co najmniej 6 tygodni temu przeszli chirurgiczne obustronne wycięcie jajników (z wycięciem macicy lub bez) lub podwiązanie jajowodów. W przypadku samego usunięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego kobiety przez kontrolną ocenę poziomu hormonów uznaje się ją za niepotencjalną do zajścia w ciążę
• Mężczyźni aktywni seksualnie, chyba że używają prezerwatywy podczas stosunku w trakcie przyjmowania leku i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku i nie powinni w tym okresie spłodzić dziecka. Prezerwatywa jest obowiązkowa także dla mężczyzn po wazektomii oraz podczas stosunku z partnerem, aby zapobiec przedostaniu się leku przez płyn nasienny