Infigratinib k léčbě pokročilých nebo metastatických solidních nádorů u pacientů s mutací genu FGFR

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzenými pokročilými nebo metastatickými solidními nádory jakékoli histologické klasifikace v době diagnózy
• Písemná dokumentace místní nebo centrální laboratoře certifikované zákonem Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) pro stanovení fúzí/translokací genu FGFR nebo aktivačních mutací

• Studie je otevřena pro solidní nádory v následujících kohortách:

  • Skupina 1: Pacienti se solidním nádorem s fúzí/translokací FGFR1-3 (n=10), kteří progredovali nebo netolerují standardní léčbu (SOC) a byli léčeni jiným inhibitorem FGFR. Pacienti s cholangiokarcinomem jsou v této kohortě povoleni
  • Skupina 2: Pacienti se solidním nádorem s fúzí/translokací FGFR1-3 (n, až 30), u kterých došlo k progresi nebo netolerují léčbu SOC. Předchozí léčba jiným inhibitorem FGFR není povolena. Pacienti s cholangiokarcinomem jsou z této kohorty vyloučeni (existuje několik konkurenčních studií a příležitosti pro pacienty získat léčbu v jiných studiích)
  • Kohorta 3: Pacienti se solidním nádorem s genetickými změnami, jako jsou bodové mutace, inzerce/delece nebo amplifikace v kterémkoli členu genové rodiny FGFR (n=10). Předchozí léčba jiným inhibitorem FGFR není povolena. Pacienti s cholangiokarcinomem jsou v této kohortě povoleni
• Důkazy o měřitelném nebo hodnotitelném onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1
• Pacienti musí podstoupit alespoň jeden předchozí režim SOC pro pokročilý/metastatický karcinom. Pacient by měl mít známky progresivního onemocnění po předchozím režimu, nebo pokud byla předchozí léčba přerušena kvůli toxicitě, musí mít trvalé známky měřitelného nebo hodnotitelného onemocnění. Pacienti, kteří byli předtím léčeni alternativním inhibitorem FGFR, jsou stále způsobilí pro studii
• Pacienti s primární rakovinou centrálního nervového systému (CNS) nebo metastázami do CNS jsou vyloučeni (protože není jasné, jak velký průnik léku do CNS má). Nicméně asymptomatičtí pacienti s anamnézou úspěšně léčených metastáz do CNS chirurgickým zákrokem nebo ozařováním a následným zobrazením vykazujícím stabilitu mohou být způsobilí
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (pacienti s výkonnostním stavem ECOG 2 mohou být zvažováni případ od případu po projednání s QED Therapeutics)
• Schopný číst a/nebo porozumět podrobnostem studie a poskytnout písemný důkaz o informovaném souhlasu schváleném Institutional Review Board (IRB)/Etickou komisí (EC)

• Zotavení z nežádoucích účinků předchozích systémových protinádorových terapií na výchozí stav nebo stupeň 1, s výjimkou:

  • Alopecie
  • Stabilní neuropatie =< stupeň 2 v důsledku předchozí terapie rakoviny
• Schopný polykat a uchovávat perorální léky
• Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří mají k dispozici terapie, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos, budou ze studie vyloučeni
• Neurologické příznaky související se základním onemocněním vyžadujícím zvyšující se dávky kortikosteroidů. Poznámka: Použití steroidů k ​​léčbě nádorů CNS je povoleno, ale musí být ve stabilní dávce alespoň 2 týdny před vstupem do studie
• Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou adekvátně léčeného in situ karcinomu děložního čípku nebo nemelanomového karcinomu kůže nebo jakékoli jiné kurativní malignity, u které se neočekává, že bude vyžadovat léčbu pro recidivu v průběhu studie nebo ovlivnit přežití
• Jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího bránil pacientovi v účasti na klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie
• Aktuální důkazy o poruchách/keratopatii rohovky nebo sítnice, včetně, ale bez omezení, bulózní/pásové keratopatie, abraze rohovky, zánětu/ulcerace, keratokonjunktivitidy, potvrzené oftalmologickým vyšetřením
• Anamnéza a/nebo současné důkazy rozsáhlé kalcifikace tkání včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu a plic s výjimkou kalcifikovaných lymfatických uzlin, drobných kalcifikací plicního parenchymu a asymptomatické kalcifikace koronárních tepen
• Porucha gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního infigratinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva)
• Současné důkazy endokrinních změn homeostázy vápníku/fosfátu, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomie v anamnéze, nádorová lýza, nádorová kalcinóza atd.

• Léčba kteroukoli z následujících protinádorových terapií před první dávkou infigratinibu v uvedených časových rámcích:

  • Cyklická chemoterapie (intravenózní) během doby, která je kratší než délka cyklu použitého pro tuto léčbu (např. 6 týdnů pro nitrosomočovinu, mitomycin-C)
  • Biologická léčba (např. protilátky – včetně bevacizumabu) v časovém období, které je =< 5 poločasu (t1/2) nebo =< 4 týdny, podle toho, co je kratší, před zahájením léčby studovaným lékem
  • Kontinuální nebo intermitentní terapeutika s malou molekulou v časovém období, které je =< 5 t1/2 nebo =< 4 týdny (podle toho, co je kratší) před zahájením studie léku
  • Jakékoli další zkoumané látky v časovém období, které je =< 5 t1/2 nebo kratší než délka cyklu použitého pro tuto léčbu nebo =< 4 týdny (podle toho, co je nejkratší) před zahájením studie léku
  • Širokopásmová radioterapie (včetně terapeutických radioizotopů, jako je stroncium 89) =< 4 týdny nebo omezené pole ozařování pro paliaci =< 2 týdny před zahájením studie léku
• Pacienti, kteří jsou v současné době léčeni látkami, o kterých je známo, že jsou silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, a léky, které zvyšují koncentraci fosforu a/nebo vápníku v séru, jsou vyloučeni. Pacientům není povoleno užívat antiepileptika indukující enzymy
• Konzumace grapefruitu, grapefruitové šťávy, hybridů grapefruitu, granátových jablek, hvězdicového ovoce, pomel, sevillských pomerančů nebo produktů během 7 dnů před první dávkou
• Užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo jsou spojeny s rizikem Torsades de Pointes (TdP) 7 dní před první dávkou
• Užívejte amiodaron během 90 dnů před první dávkou
• Současné použití terapeutických dávek warfarinu sodného nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumadinu. Heparin a/nebo hepariny s nízkou molekulovou hmotností jsou povoleny
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) =< 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Krevní destičky =< 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobin =< 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin >= 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud není spojen s primární rakovinou a/nebo metastázami pacienta a se souhlasem hlavního zkoušejícího
• Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) >= 3 x ULN, pokud nejsou spojeny s primární rakovinou a/nebo metastázami pacienta a se souhlasem hlavního zkoušejícího
• Alkalická fosfatáza >= 2,5 x ULN, pokud není spojena s primární rakovinou a/nebo metastázami pacienta a se souhlasem hlavního zkoušejícího
• Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu < 40 ml/min

• Homeostáza fosforečnanu vápenatého:

  • Anorganický fosfor mimo institucionální normální limity
  • Celkový sérový vápník (lze upravit) mimo limity normálních institucí

• Klinicky významné srdeční onemocnění včetně některého z následujících:

  • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (Stupeň New York Heart Association [NYHA] >= 2), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %, jak bylo stanoveno skenem s více hradlovou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO), nebo nekontrolovaná hypertenze ( viz pokyny Světové zdravotnické organizace [WHO] a Mezinárodní společnosti pro hypertenzi [ISH])
  • Anamnéza nebo přítomnost klinicky významných ventrikulárních arytmií, fibrilace síní, klidové bradykardie nebo poruchy vedení
  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu =< 3 měsíce před zahájením studie
  • Korigovaný QT pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 ms (muži a ženy)
  • Vrozený syndrom dlouhého QT v anamnéze
• Těhotné nebo kojící (kojící) ženy, kde těhotenství je definováno jako stav ženy po početí a do ukončení gestace potvrzený pozitivním laboratorním testem na lidský choriový gonadotropin (hCG)

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované jako všechny ženy fyziologicky schopné otěhotnět, pokud nepoužívají vysoce účinné metody antikoncepce během dávkování a po dobu 3 měsíců po ukončení studijní léčby. Mezi vysoce účinné metody antikoncepce patří:

  • Úplná abstinence (pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce
  • Sterilizace žen (prodělala chirurgickou bilaterální ooforektomii s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň šest týdnů před zahájením studijní léčby. V případě samotné ooforektomie pouze tehdy, když je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny
  • Mužská sterilizace (nejméně 6 měsíců před screeningem). U pacientek ve studii by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem tohoto pacienta
  • Použití perorálních, injekčních nebo implantovaných hormonálních metod antikoncepce nebo zavedení nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS) nebo jiných forem hormonální antikoncepce, které mají srovnatelnou účinnost (míra selhání < 1 %), například hormonální vaginální kroužek nebo transdermální hormonální antikoncepce
  • V případě užívání perorální antikoncepce by ženy měly být stabilní na stejné pilulce po dobu minimálně 3 měsíců před zahájením studie. Ženy jsou považovány za postmenopauzální a nemají potenciál otěhotnět, pokud měly 12 měsíců přirozenou (spontánní) amenoreu s vhodným klinickým profilem (např. věk odpovídající, vazomotorické symptomy v anamnéze) nebo jste podstoupili chirurgickou bilaterální ooforektomii (s nebo bez hysterektomie) nebo podvázání vejcovodů alespoň před 6 týdny. V případě samotné ooforektomie, pouze pokud je reprodukční stav ženy potvrzen kontrolním vyšetřením hormonální hladiny, je žena považována za ženu, která nemůže otěhotnět.
• Sexuálně aktivní muži, pokud nepoužijí kondom během pohlavního styku při užívání drogy a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku, a neměli by v tomto období zplodit dítě. Kondom musí používat i muži po vasektomii a také při pohlavním styku s mužským partnerem, aby se zabránilo dodání léku semennou tekutinou.