Infigratinib för behandling av avancerade eller metastaserande solida tumörer hos patienter med FGFR-genmutationer

Inklusionskriterier:

• Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftade avancerade eller metastaserande solida tumörer av någon histologisk klassificering vid tidpunkten för diagnos
• Skriftlig dokumentation av lokal eller central Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-certifierad laboratoriebestämning av FGFR-genfusioner/translokationer eller aktiverande mutationer

• Studien är öppen för solida tumörer i följande kohorter:

  • Kohort 1: Patienter med solida tumörer med FGFR1-3-fusion/translokation (n=10) som har utvecklats på eller är intoleranta mot standardbehandlingar (SOC) och fått behandling med en annan FGFR-hämmare. Kolangiokarcinompatienter är tillåtna i denna kohort
  • Kohort 2: Patienter med solida tumörer med FGFR1-3-fusion/translokation (n, upp till 30) som har utvecklats på eller är intoleranta mot SOC-behandlingar. Tidigare behandling med en annan FGFR-hämmare är inte tillåten. Kolangiokarcinompatienter exkluderas från denna kohort (det finns flera konkurrerande studier och möjligheter för patienter att få behandling i andra studier)
  • Kohort 3: Patienter med solida tumörer med genetiska förändringar såsom punktmutationer, insertioner/deletioner eller amplifieringar i någon FGFR-genfamiljemedlem (n=10). Tidigare behandling med en annan FGFR-hämmare är inte tillåten. Kolangiokarcinompatienter är tillåtna i denna kohort
• Bevis på mätbar eller evaluerbar sjukdom enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version 1.1
• Patienter måste ha fått minst en tidigare SOC-regim för avancerad/metastaserande cancer. Patienten bör ha haft tecken på progressiv sjukdom efter sin tidigare behandling, eller om tidigare behandling avbröts på grund av toxicitet måste den ha fortsatta tecken på mätbar eller evaluerbar sjukdom. Patienter som tidigare har fått behandling med en alternativ FGFR-hämmare är fortfarande kvalificerade för studien
• Patienter med primär cancer i centrala nervsystemet (CNS) eller CNS-metastaser är uteslutna (eftersom det är oklart hur stor CNS-penetration läkemedlet har). Asymtomatiska patienter med anamnes på framgångsrikt behandlade CNS-metastaser med kirurgi eller strålning och uppföljningsbilder som visar stabilitet, kan vara berättigade
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 1 (patienter med ECOG-prestandastatus på 2 kan övervägas från fall till fall efter diskussion med QED Therapeutics)
• Kunna läsa och/eller förstå detaljerna i studien och tillhandahålla skriftliga bevis på informerat samtycke som godkänts av Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC)

• Återhämtning från biverkningar av tidigare systemiska anti-cancerterapier till baslinje eller grad 1, med undantag för:

  • Alopeci
  • Stabil neuropati av =< grad 2 på grund av tidigare cancerbehandling
• Kan svälja och behålla oral medicin
• Vill och kan följa schemalagda besök, behandlingsplan och laboratorietester

Exklusions kriterier:

• Patienter som har tillgängliga behandlingar som är kända för att ge en klinisk fördel kommer att exkluderas från studien
• Neurologiska symtom relaterade till underliggande sjukdom som kräver ökande doser av kortikosteroider. Obs: Steroidanvändning för hantering av CNS-tumörer är tillåten men måste vara i en stabil dos i minst 2 veckor före studiestart
• Historik av annan primär malignitet förutom adekvat behandlad in situ-karcinom i livmoderhalsen eller icke-melanom-karcinom i huden eller någon annan kurativt behandlad malignitet som inte förväntas kräva behandling för återfall under studiens gång eller påverka överlevnaden
• Alla andra medicinska tillstånd som, enligt utredarens bedömning, skulle förhindra patientens deltagande i den kliniska studien på grund av säkerhetsproblem eller efterlevnad av kliniska studieprocedurer
• Aktuella tecken på hornhinne- eller näthinnestörning/keratopati inklusive, men inte begränsat till, bullös/bandkeratopati, hornhinnenötning, inflammation/ulceration, keratokonjunktivit, bekräftad av oftalmologisk undersökning
• Historik och/eller aktuella bevis på omfattande vävnadsförkalkning inklusive, men inte begränsat till, mjukvävnad, njurar, tarm, myokard och lunga med undantag för förkalkade lymfkörtlar, mindre pulmonella parenkymala förkalkninger och asymtomatisk koronarförkalkning
• Nedsättning av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oralt infigratinib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, tunntarmsresektion)
• Aktuella bevis på endokrina förändringar av kalcium/fosfathomeostas, t.ex. paratyreoideasjukdomar, historia av paratyreoidektomi, tumörlys, tumörkalcinos etc.

• Behandling med någon av följande anti-cancerterapier före den första dosen av infigratinib inom de angivna tidsramarna:

  • Cyklisk kemoterapi (intravenös) inom en tidsperiod som är kortare än cykellängden som används för den behandlingen (t.ex. 6 veckor för nitrosourea, mitomycin-C)
  • Biologisk behandling (t.ex. antikroppar - inklusive bevacizumab) inom en tidsperiod som är =< 5 halveringstid (t1/2) eller =< 4 veckor, beroende på vilket som är kortast, innan studieläkemedlet påbörjas
  • Kontinuerlig eller intermittent behandling med små molekyler inom en tidsperiod som är =< 5 t1/2 eller =< 4 veckor (beroende på vilket som är kortast) innan studieläkemedlet påbörjas
  • Alla andra prövningsmedel inom en tidsperiod som är =< 5 t1/2 eller mindre än cykellängden som används för den behandlingen eller =< 4 veckor (beroende på vilket som är kortast) innan studieläkemedlet påbörjas
  • Bredfältsstrålning (inklusive terapeutiska radioisotoper som strontium 89) =< 4 veckor eller begränsad fältstrålning för palliation =< 2 veckor före start av studieläkemedlet
• Patienter som för närvarande behandlas med medel som är kända starka inducerare eller hämmare av CYP3A4 och läkemedel som ökar serumfosfor- och/eller kalciumkoncentrationen är uteslutna. Patienter får inte ta emot enzyminducerande antiepileptika
• Konsumtion av grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, granatäpplen, stjärnfrukter, pomelo, Sevilla apelsiner eller produkter inom 7 dagar före första dosen
• Användning av läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet och/eller är associerade med risk för Torsades de Pointes (TdP) 7 dagar före första dosen
• Användning av amiodaron inom 90 dagar före första dosen
• Nuvarande användning av terapeutiska doser av warfarinnatrium eller andra antikoagulantia från kumadin. Heparin och/eller lågmolekylära hepariner är tillåtna
• Absolut antal neutrofiler (ANC) =< 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Trombocyter =< 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobin =< 9,0 g/dL
• Totalt bilirubin >= 1,5 x övre normalgräns (ULN) såvida det inte är associerat med patientens primära cancer och/eller metastaser och med huvudutredarens godkännande
• Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) >= 3 x ULN såvida de inte är associerade med patientens primära cancer och/eller metastaser och med huvudutredarens godkännande
• Alkaliskt fosfatas >= 2,5 x ULN såvida det inte är associerat med patientens primära cancer och/eller metastaser och med huvudutredarens godkännande
• Beräknat eller uppmätt kreatininclearance < 40 ml/min

• Kalciumfosfathomeostas:

  • Oorganisk fosfor utanför institutionella normala gränser
  • Totalt serumkalcium (kan korrigeras) utanför institutionella normala gränser

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom inklusive något av följande:

  • Kongestiv hjärtsvikt som kräver behandling (New York Heart Association [NYHA] grad >= 2), vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt genom multi-gated acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO), eller okontrollerad hypertoni ( se riktlinjerna från Världshälsoorganisationen [WHO] och International Society for Hypertension [ISH])
  • Historik eller närvaro av kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier, förmaksflimmer, vilobradykardi eller överledningsstörningar
  • Instabil angina pectoris eller akut hjärtinfarkt =< 3 månader före start av studieläkemedlet
  • Korrigerade QT med Fridericias formel (QTcF) > 470 msek (hanar och kvinnor)
  • Historik av medfött långt QT-syndrom
• Gravida eller ammande (ammande) kvinnor, där graviditet definieras som en kvinnas tillstånd efter befruktning och fram till graviditetens avslutande, bekräftad av ett positivt laboratorietest för humant koriongonadotropin (hCG).

• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP), definierat som alla kvinnor som fysiologiskt kan bli gravida, såvida de inte använder högeffektiva preventivmetoder under dosering och under 3 månader efter avslutad studiebehandling. Mycket effektiva preventivmetoder inkluderar:

  • Total abstinens (när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedelsmetoder
  • Kvinnlig sterilisering (har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi med eller utan hysterektomi) eller äggledarligering minst sex veckor innan studiebehandling. Enbart vid ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande bedömning av hormonnivån
  • Sterilisering av män (minst 6 månader före screening). För kvinnliga patienter i studien bör den vasektomerade manliga partnern vara den enda partnern för den patienten
  • Användning av orala, injicerade eller implanterade hormonella preventivmetoder eller placering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterina system (IUS), eller andra former av hormonell preventivmetod som har jämförbar effekt (felfrekvens < 1 %), till exempel hormonvaginalring eller transdermal hormonpreventivmedel
  • Vid användning av p-piller bör kvinnor ha varit stabila på samma piller i minst 3 månader innan studiebehandling. Kvinnor anses vara postmenopausala och inte i fertil ålder om de har haft 12 månaders naturlig (spontan) amenorré med en lämplig klinisk profil (t. lämplig ålder, tidigare vasomotoriska symtom) eller har genomgått kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller utan hysterektomi) eller äggledarligation för minst 6 veckor sedan. Endast i fallet med ooforektomi, endast när kvinnans reproduktionsstatus har bekräftats genom uppföljande hormonnivåbedömning anses hon inte vara i fertil ålder
• Sexuellt aktiva män såvida de inte använder kondom under samlag medan de tar drog och i 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet och bör inte avla barn under denna period. En kondom måste användas även av vasektomerade män samt under samlag med en manlig partner för att förhindra leverans av läkemedlet via sädesvätska