Infigratinib per il trattamento di tumori solidi avanzati o metastatici in pazienti con mutazioni del gene FGFR

Criterio di inclusione:

• Pazienti con tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente di qualsiasi classificazione istologica al momento della diagnosi
• Documentazione scritta della determinazione di laboratorio certificata CLIA (Clinical Laboratory Improvement Act) locale o centrale di fusioni/traslocazioni del gene FGFR o mutazioni attivanti

• Lo studio è aperto ai tumori solidi nelle seguenti coorti:

  • Coorte 1: pazienti con tumore solido con fusione/traslocazione di FGFR1-3 (n=10) che sono progrediti o sono intolleranti alle terapie standard di cura (SOC) e hanno ricevuto un trattamento con un diverso inibitore FGFR. I pazienti con colangiocarcinoma sono ammessi in questa coorte
  • Coorte 2: pazienti con tumore solido con fusione/traslocazione di FGFR1-3 (n, fino a 30) che sono progrediti o sono intolleranti alle terapie SOC. Non è consentita una precedente terapia con un diverso inibitore FGFR. I pazienti con colangiocarcinoma sono esclusi da questa coorte (ci sono più studi concorrenti e opportunità per i pazienti di ottenere un trattamento in altri studi)
  • Coorte 3: pazienti con tumore solido con alterazioni genetiche come mutazioni puntiformi, inserzioni/delezioni o amplificazioni in qualsiasi membro della famiglia del gene FGFR (n=10). Non è consentita una precedente terapia con un diverso inibitore FGFR. I pazienti con colangiocarcinoma sono ammessi in questa coorte
• Evidenza di malattia misurabile o valutabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione 1.1
• I pazienti devono aver ricevuto almeno un precedente regime SOC per cancro avanzato/metastatico. Il paziente deve aver avuto segni di progressione della malattia dopo il loro precedente regime, o se il trattamento precedente è stato interrotto a causa della tossicità deve avere segni continui di malattia misurabile o valutabile. I pazienti che hanno ricevuto un precedente trattamento con un inibitore FGFR alternativo sono ancora idonei per lo studio
• Sono esclusi i pazienti con tumore primario del sistema nervoso centrale (SNC) o metastasi del SNC (poiché non è chiaro quanta penetrazione abbia il farmaco nel SNC). Tuttavia, i pazienti asintomatici con anamnesi di metastasi del SNC trattate con successo con chirurgia o radioterapia e imaging di follow-up che mostrano stabilità, possono essere ammissibili
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (i pazienti con performance status ECOG di 2 possono essere considerati caso per caso dopo discussione con QED Therapeutics)
• In grado di leggere e/o comprendere i dettagli dello studio e fornire prove scritte del consenso informato come approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC)

• Recupero da eventi avversi di precedenti terapie antitumorali sistemiche al basale o al grado 1, ad eccezione di:

  • Alopecia
  • Neuropatia stabile di =< grado 2 dovuta a precedente terapia antitumorale
• In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio

Criteri di esclusione:

• I pazienti che hanno a disposizione terapie note per conferire un beneficio clinico saranno esclusi dallo studio
• Sintomi neurologici correlati alla malattia di base che richiedono dosi crescenti di corticosteroidi. Nota: l'uso di steroidi per la gestione dei tumori del SNC è consentito ma deve essere a una dose stabile per almeno 2 settimane prima dell'ingresso nello studio
• Anamnesi di un altro tumore maligno primario eccetto il carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o il carcinoma cutaneo non melanoma o qualsiasi altro tumore maligno trattato in modo curativo che non dovrebbe richiedere un trattamento per la recidiva durante il corso dello studio o influenzare la sopravvivenza
• Qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico
• Evidenza attuale di disturbo/cheratopatia corneale o retinica inclusa, ma non limitata a, cheratopatia bollosa/a bande, abrasione corneale, infiammazione/ulcerazione, cheratocongiuntivite, confermata da esame oftalmologico
• Anamnesi e/o evidenza attuale di estese calcificazioni tissutali inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio e polmone ad eccezione dei linfonodi calcificati, calcificazioni parenchimali polmonari minori e calcificazioni coronariche asintomatiche
• Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di infigratinib orale (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue)
• Prove attuali di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad esempio disturbi paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale ecc.

• Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali prima della prima dose di infigratinib entro i tempi indicati:

  • Chemioterapia ciclica (per via endovenosa) entro un periodo di tempo inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento (ad esempio, 6 settimane per nitrosourea, mitomicina-C)
  • Terapia biologica (ad esempio, anticorpi - incluso bevacizumab) entro un periodo di tempo che è = < 5 emivita (t1/2) o = < 4 settimane, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del farmaco in studio
  • Terapie con piccole molecole continue o intermittenti entro un periodo di tempo =< 5 t1/2 o =< 4 settimane (qualunque sia più breve) prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Qualsiasi altro agente sperimentale entro un periodo di tempo =< 5 t1/2 o inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento o =< 4 settimane (qualunque sia il più breve) prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • Radioterapia ad ampio campo (inclusi radioisotopi terapeutici come lo stronzio 89) = < 4 settimane o radiazione a campo limitato per la palliazione = < 2 settimane prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
• Sono esclusi i pazienti che sono attualmente in trattamento con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 e farmaci che aumentano la concentrazione sierica di fosforo e/o calcio. I pazienti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici
• Consumo di pompelmo, succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, melograni, carambola, pomelo, arance di Siviglia o prodotti nei 7 giorni precedenti la prima dose
• Uso di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e/o associati a un rischio di torsione di punta (TdP) 7 giorni prima della prima dose
• Uso di amiodarone entro 90 giorni prima della prima dose
• Uso attuale di dosi terapeutiche di warfarin sodico o altri anticoagulanti cumadina-derivati. Sono consentite eparina e/o eparine a basso peso molecolare
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) =< 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Piastrine =< 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Emoglobina =< 9,0 g/dL
• Bilirubina totale >= 1,5 x limite superiore della norma (ULN) a meno che non sia associata a cancro primario e/o metastasi del paziente e con l'approvazione del ricercatore principale
• Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) >= 3 x ULN a meno che non siano associate a cancro primario e/o metastasi del paziente e con l'approvazione del ricercatore principale
• Fosfatasi alcalina >= 2,5 x ULN a meno che non sia associata a cancro primario e/o metastasi del paziente e con l'approvazione del ricercatore principale
• Clearance della creatinina calcolata o misurata < 40 ml/min

• Omeostasi del fosfato di calcio:

  • Fosforo inorganico al di fuori dei normali limiti istituzionali
  • Calcemia totale (può essere corretta) al di fuori dei normali limiti istituzionali

• Malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association [NYHA] >= 2), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato mediante scansione multi-gate (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO) o ipertensione incontrollata ( fare riferimento alle linee guida dell'Organizzazione mondiale della sanità [OMS] e della Società internazionale per l'ipertensione [ISH])
  • Anamnesi o presenza di aritmie ventricolari clinicamente significative, fibrillazione atriale, bradicardia a riposo o anomalie della conduzione
  • Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto = < 3 mesi prima dell'inizio del farmaco oggetto dello studio
  • QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec (maschi e femmine)
  • Storia di sindrome congenita del QT lungo
• Donne in gravidanza o in allattamento (in allattamento), dove la gravidanza è definita come lo stato di una donna dopo il concepimento e fino al termine della gestazione, confermata da un test di laboratorio positivo per la gonadotropina corionica umana (hCG)

• Donne in età fertile (WOCBP), definite come tutte le donne fisiologicamente in grado di rimanere incinta, a meno che non utilizzino metodi contraccettivi altamente efficaci durante la somministrazione e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. I metodi contraccettivi altamente efficaci includono:

  • Astinenza totale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili
  • Sterilizzazione femminile (ha subito ovariectomia chirurgica bilaterale con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno sei settimane prima di assumere il trattamento in studio. In caso di sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up
  • Sterilizzazione maschile (almeno 6 mesi prima dello screening). Per le pazienti di sesso femminile nello studio, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner per quel paziente
  • Uso di metodi contraccettivi ormonali orali, iniettati o impiantati o posizionamento di un dispositivo intrauterino (IUD) o sistemi intrauterini (IUS) o altre forme di contraccezione ormonale che hanno un'efficacia comparabile (tasso di fallimento < 1%), ad esempio anello vaginale ormonale o contraccezione ormonale transdermica
  • In caso di uso di contraccettivi orali, le donne devono aver assunto stabilmente la stessa pillola per un minimo di 3 mesi prima di assumere il trattamento in studio. Le donne sono considerate in post-menopausa e non in età fertile se hanno avuto 12 mesi di amenorrea naturale (spontanea) con un profilo clinico appropriato (ad es. età appropriata, anamnesi di sintomi vasomotori) o hanno subito ovariectomia chirurgica bilaterale (con o senza isterectomia) o legatura delle tube almeno 6 settimane fa. Nel caso della sola ovariectomia, solo quando lo stato riproduttivo della donna è stato confermato dalla valutazione del livello ormonale di follow-up, la donna è considerata non potenzialmente fertile
• - Maschi sessualmente attivi a meno che non usino un preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e non devono generare un figlio in questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale