Infigratinib előrehaladott vagy metasztatikus szilárd daganatok kezelésére FGFR génmutációval rendelkező betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Szövettani vagy citológiailag igazolt előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumorban szenvedő betegek, bármely szövettani besorolás szerint a diagnózis időpontjában
• Írásos dokumentáció az FGFR génfúziók/transzlokációk vagy aktiváló mutációk helyi vagy központi Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) által hitelesített laboratóriumi meghatározásáról

• A vizsgálat a következő csoportok szolid daganataira vonatkozik:

  • 1. kohorsz: FGFR1-3 fúzióban/transzlokációban szenvedő szolid tumoros betegek (n=10), akik előrehaladtak a standard gondozási (SOC) kezeléseken, vagy akik nem tolerálják azokat, és más FGFR-inhibitorral kezelték őket. A cholangiocarcinoma betegek ebben a kohorszban megengedettek
  • 2. kohorsz: FGFR1-3 fúzióban/transzlokációban szenvedő szolid tumoros betegek (n, legfeljebb 30), akik előrehaladtak az SOC-terápiákban, vagy akik intoleránsak azokkal szemben. Más FGFR-gátlóval végzett korábbi kezelés nem megengedett. A cholangiocarcinomában szenvedő betegek ki vannak zárva ebből a csoportból (több, egymással versengő tanulmány létezik, és lehetőség van a betegek számára, hogy más vizsgálatok során kezelésben részesüljenek)
  • 3. kohorsz: Szilárd daganatos betegek genetikai elváltozásokkal, például pontmutációkkal, inszerciókkal/deléciókkal vagy amplifikációkkal bármely FGFR géncsalád tagjában (n=10). Más FGFR-gátlóval végzett korábbi kezelés nem megengedett. A cholangiocarcinoma betegek ebben a kohorszban megengedettek
• Mérhető vagy értékelhető betegség bizonyítéka a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 verziója szerint
• A betegeknek legalább egy előzetes SOC kezelésben kell részesülniük előrehaladott/áttétes rák miatt. A betegnek a korábbi kezelési rendje után progresszív betegségre utaló jelekkel kell rendelkeznie, vagy ha a korábbi kezelést toxicitás miatt abbahagyták, mérhető vagy értékelhető betegségre utaló jelekkel kell rendelkeznie. Azok a betegek, akik korábban alternatív FGFR-gátlóval kezeltek, továbbra is jogosultak a vizsgálatra
• Az elsődleges központi idegrendszeri (CNS) rákos vagy központi idegrendszeri áttétben szenvedő betegek kizártak (mert nem világos, hogy a gyógyszer mekkora központi idegrendszeri penetrációval rendelkezik). Azonban a tünetmentes betegek, akiknek a kórtörténetében sikeresen kezelt központi idegrendszeri áttétek szerepeltek műtéttel vagy sugárkezeléssel és a stabilitást mutató nyomon követési képalkotó vizsgálattal, támogathatók.
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítőképességi státusza = < 1 (2-es ECOG-teljesítmény-státuszú betegek eseti alapon figyelembe vehetők a QED Therapeutics-szal folytatott megbeszélést követően)
• Képes elolvasni és/vagy megérteni a vizsgálat részleteit, és írásos bizonyítékot szolgáltatni a tájékozott beleegyezésről, az Intézményi Ellenőrző Testület (IRB)/Etikai Bizottság (EC) által jóváhagyva.

• A korábbi szisztémás rákellenes kezelések nemkívánatos eseményeiből való felépülés a kiindulási állapotra vagy az 1. fokozatra, kivéve:

  • Alopecia
  • Stabil neuropátia =< 2 fokozatú korábbi rákterápia következtében
• Képes lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
• Hajlandó és képes betartani a tervezett viziteket, kezelési tervet és laboratóriumi vizsgálatokat

Kizárási kritériumok:

• Azokat a betegeket, akiknél rendelkezésre állnak olyan terápiák, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak, kizárják a vizsgálatból
• A kortikoszteroidok növelését igénylő alapbetegséghez kapcsolódó neurológiai tünetek. Megjegyzés: A központi idegrendszeri daganatok kezelésére szteroidok használata megengedett, de a vizsgálatba való belépés előtt legalább 2 hétig stabil dózisban kell lennie.
• Más primer rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve megfelelően kezelt in situ méhnyakkarcinómát vagy nem melanómás bőrkarcinómát, vagy bármely más, gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganatot, amely a vizsgálat során várhatóan nem igényel kezelést a kiújulás miatt, és nem befolyásolja a túlélést
• Bármilyen más egészségügyi állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint biztonsági megfontolások vagy a klinikai vizsgálati eljárások betartása miatt akadályozná a beteg részvételét a klinikai vizsgálatban
• A szaruhártya vagy a retina rendellenességének/keratopathiájának jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan a bullosus/szalagos keratopathiát, a szaruhártya-kopást, a gyulladást/fekélyesedést, a keratoconjunctivitist, szemészeti vizsgálattal megerősítve
• Kiterjedt szöveti meszesedés anamnézisében és/vagy jelenlegi bizonyítékai, beleértve, de nem kizárólagosan, a lágyszöveteket, a veséket, a beleket, a szívizomot és a tüdőt, kivéve a meszesedett nyirokcsomókat, a kisebb tüdőparenchymás meszesedéseket és a tünetmentes koszorúér meszesedést
• A gyomor-bélrendszeri (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja az orális infigratinib felszívódását (pl. fekélyes betegségek, ellenőrizetlen hányinger, hányás, hasmenés, felszívódási zavar szindróma, vékonybél reszekció)
• A kalcium/foszfát homeosztázis endokrin elváltozásainak jelenlegi bizonyítékai, például mellékpajzsmirigy-rendellenességek, mellékpajzsmirigy-eltávolítás anamnézisében, tumorlízis, tumoros kalcinózis stb.

• Kezelés az alábbi rákellenes terápiák bármelyikével az infigratinib első adagja előtt a megadott időkereteken belül:

  • Ciklikus kemoterápia (intravénás) egy olyan időtartamon belül, amely rövidebb, mint az adott kezeléshez használt ciklushossz (pl. 6 hét nitrozourea, mitomicin-C esetén)
  • Biológiai terápia (pl. antitestek - beleértve a bevacizumabot is) =< 5 felezési idő (t1/2) vagy =< 4 hét, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
  • Folyamatos vagy időszakos kis molekulájú terápiák a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt =< 5 t1/2 vagy =< 4 hét (amelyik rövidebb)
  • Bármely más vizsgálati szer olyan időtartamon belül, amely =< 5 t1/2 vagy kevesebb, mint az adott kezeléshez használt ciklushossz, vagy =< 4 hét (amelyik a legrövidebb) a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
  • Széles területen végzett sugárterápia (beleértve a terápiás radioizotópokat, például a stroncium 89-et) = < 4 hét vagy korlátozott terepi sugárzás a palliáció érdekében = < 2 héttel a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
• Azok a betegek, akik jelenleg ismerten erős CYP3A4 induktorok vagy inhibitorok, valamint a szérum foszfor- és/vagy kalciumkoncentrációt növelő gyógyszerekkel kezelnek, nem tartoznak ide. A betegek nem kaphatnak enzimindukáló epilepszia elleni gyógyszereket
• Grapefruit, grapefruitlé, grapefruit hibridek, gránátalma, csillaggyümölcs, pomelo, sevillai narancs vagy termékek fogyasztása az első adagot megelőző 7 napon belül
• Olyan gyógyszerek alkalmazása, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot és/vagy összefüggésbe hozhatók a Torsades de Pointes (TdP) kockázatával 7 nappal az első adag előtt
• Az amiodaron alkalmazása az első adagot megelőző 90 napon belül
• A warfarin-nátrium vagy bármely más kumadin-származék antikoaguláns terápiás dózisainak jelenlegi alkalmazása. Heparin és/vagy kis molekulatömegű heparin megengedett
• Abszolút neutrofilszám (ANC) = < 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Vérlemezkék = < 75 000/mm^3 (75 x 10^9/l)
• Hemoglobin = < 9,0 g/dl
• Összes bilirubin >= 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha a beteg elsődleges rákos megbetegedésével és/vagy áttétekkel jár, és a vizsgálatvezető jóváhagyta
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) >= a normálérték felső határának 3-szorosa, kivéve, ha a beteg elsődleges rákos megbetegedésével és/vagy metasztázisokkal jár, és a vizsgálatvezető jóváhagyásával
• Alkáli foszfatáz >= 2,5 x ULN, kivéve, ha a beteg elsődleges rákos megbetegedésével és/vagy metasztázisokkal jár, és a vizsgálatvezető jóváhagyásával
• Számított vagy mért kreatinin-clearance < 40 ml/perc

• Kalcium-foszfát homeosztázis:

  • Szervetlen foszfor az intézményi normál határokon kívül
  • Az összes szérum kalcium (korrigálható) az intézményi normál határokon kívül

• Klinikailag jelentős szívbetegség, beleértve a következők bármelyikét:

  • Kezelést igénylő pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] fokozata >= 2), a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% többkapu-felvétellel (MUGA) vagy echocardiogrammal (ECHO) meghatározott módon, vagy kontrollálatlan magas vérnyomás ( Lásd az Egészségügyi Világszervezet [WHO] és a Nemzetközi Hipertónia Társaság [ISH] irányelveit)
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmiák, pitvarfibrilláció, nyugalmi bradycardia vagy vezetési rendellenességek anamnézisében vagy jelenléte
  • Instabil angina pectoris vagy akut miokardiális infarktus = < 3 hónappal a vizsgálati gyógyszer megkezdése előtt
  • Fridericia képletével korrigált QT (QTcF) > 470 ms (férfiak és nők)
  • Veleszületett hosszú QT-szindróma anamnézisében
• Terhes vagy szoptató (szoptató) nők, akiknél a terhesség a nőstény fogamzás utáni állapota és a terhesség befejezéséig, amelyet pozitív humán koriongonadotropin (hCG) laboratóriumi teszt igazol.

• Fogamzóképes nők (WOCBP), definíció szerint minden olyan nő, aki fiziológiásan képes teherbe esni, kivéve, ha nagyon hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz az adagolás során és a vizsgálati kezelés abbahagyását követő 3 hónapig. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszerek a következők:

  • Teljes absztinencia (ha ez összhangban van a beteg preferált és megszokott életmódjával. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer
  • Nők sterilizálása (műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon esett át méheltávolítással vagy anélkül) vagy petevezeték lekötése legalább hat héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. Egyedül végzett peteeltávolítás esetén csak akkor, ha a nő reproduktív állapotát utólagos hormonszint-felméréssel igazolták
  • Férfi sterilizálás (legalább 6 hónappal a szűrés előtt). A vizsgálatban részt vevő nőbetegek esetében a vazectomizált férfi partnernek kell az egyetlen partnernek lennie
  • Orális, injekciós vagy beültetett hormonális fogamzásgátlási módszerek alkalmazása, intrauterin eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése, vagy a hormonális fogamzásgátlás egyéb formái, amelyek hasonló hatásúak (a sikertelenség aránya < 1%), például a hormon hüvelygyűrű vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás
  • Orális fogamzásgátlás alkalmazása esetén a nőknek stabilan ugyanazt a tablettát kell szedniük legalább 3 hónapig a vizsgálati kezelés megkezdése előtt. A nők akkor tekintendők posztmenopauzásnak és nem fogamzóképesnek, ha 12 hónapig természetes (spontán) amenorrhoeájuk volt megfelelő klinikai profillal (pl. életkornak megfelelő, vazomotoros tünetek a kórelőzményben), vagy legalább 6 hete műtéti kétoldali petefészek-eltávolításon (histerektómiával vagy anélkül) vagy petevezeték-lekötésen esett át. Önmagában végzett peteeltávolítás esetén csak akkor tekinthető fogamzóképesnek, ha a nő reproduktív állapotát utólagos hormonszint-felmérés igazolja.
• Szexuálisan aktív férfiak, kivéve, ha óvszert használnak a közösülés során a gyógyszer szedése közben és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig, és ebben az időszakban nem vállalhatnak gyermeket. Az óvszert vazectomizált férfiaknak is használniuk kell, valamint férfi partnerrel való közösülés során, hogy megakadályozzák a gyógyszer magfolyadékon keresztüli bejutását.