Infigratinib for behandling av avanserte eller metastatiske solide svulster hos pasienter med FGFR-genmutasjoner

Inklusjonskriterier:

• Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftede avanserte eller metastatiske solide svulster av en hvilken som helst histologisk klassifisering på tidspunktet for diagnose
• Skriftlig dokumentasjon av lokal eller sentral Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-sertifisert laboratoriebestemmelse av FGFR-genfusjoner/translokasjoner eller aktiverende mutasjoner

• Studien er åpen for solide svulster i følgende kohorter:

  • Kohort 1: Solide tumorpasienter med FGFR1-3-fusjon/translokasjon (n=10) som har progrediert med eller er intolerante overfor standardbehandlinger (SOC) og mottatt behandling med en annen FGFR-hemmer. Kolangiokarsinompasienter er tillatt i denne kohorten
  • Kohort 2: Solide tumorpasienter med FGFR1-3 fusjon/translokasjon (n, opptil 30) som har progrediert med eller er intolerante overfor SOC-behandlinger. Tidligere behandling med en annen FGFR-hemmer er ikke tillatt. Kolangiokarsinompasienter er ekskludert fra denne kohorten (det er flere konkurrerende studier og muligheter for pasienter til å få behandling i andre studier)
  • Kohort 3: Solide tumorpasienter med genetiske endringer som punktmutasjoner, innsettinger/delesjoner eller amplifikasjoner i et hvilket som helst FGFR-genfamiliemedlem (n=10). Tidligere behandling med en annen FGFR-hemmer er ikke tillatt. Kolangiokarsinompasienter er tillatt i denne kohorten
• Bevis på målbar eller evaluerbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon 1.1
• Pasienter må ha mottatt minst ett tidligere SOC-regime for avansert/metastatisk kreft. Pasienten bør ha hatt tegn på progredierende sykdom etter sitt tidligere regime, eller hvis tidligere behandling ble avbrutt på grunn av toksisitet, må han ha fortsatt tegn på målbar eller evaluerbar sykdom. Pasienter som tidligere har fått behandling med en alternativ FGFR-hemmer er fortsatt kvalifisert for studien
• Pasienter med primær kreft i sentralnervesystemet (CNS) eller CNS-metastaser er ekskludert (fordi det er uklart hvor stor CNS-penetrasjon legemidlet har). Imidlertid kan asymptomatiske pasienter med en historie med vellykket behandlede CNS-metastaser med kirurgi eller stråling og oppfølgingsbilder som viser stabilitet, være kvalifisert
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 1 (pasienter med ECOG-ytelsesstatus på 2 kan vurderes fra sak til sak etter diskusjon med QED Therapeutics)
• Kunne lese og/eller forstå detaljene i studien og gi skriftlig bevis på informert samtykke som godkjent av Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC)

• Gjenoppretting fra uønskede hendelser fra tidligere systemiske anti-kreftbehandlinger til baseline eller grad 1, med unntak av:

  • Alopecia
  • Stabil nevropati av =< grad 2 på grunn av tidligere kreftbehandling
• Kan svelge og beholde orale medisiner
• Villig og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan og laboratorietester

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som har tilgjengelige terapier som er kjent for å gi en klinisk fordel, vil bli ekskludert fra studien
• Nevrologiske symptomer relatert til underliggende sykdom som krever økende doser kortikosteroider. Merk: Steroidbruk for behandling av CNS-svulster er tillatt, men må ha en stabil dose i minst 2 uker før studiestart
• Anamnese med annen primær malignitet bortsett fra tilstrekkelig behandlet in situ karsinom i livmorhalsen eller ikke-melanom karsinom i huden eller annen kurativt behandlet malignitet som ikke forventes å kreve behandling for tilbakefall i løpet av studien eller påvirke overlevelse
• Enhver annen medisinsk tilstand som etter etterforskerens vurdering ville forhindre pasientens deltakelse i den kliniske studien på grunn av sikkerhetshensyn eller overholdelse av kliniske studieprosedyrer
• Aktuelle bevis på hornhinne- eller netthinnelidelse/keratopati inkludert, men ikke begrenset til, bulløs/bånd-keratopati, hornhinneslitasje, betennelse/ulcerasjon, keratokonjunktivitt, bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse
• Anamnese og/eller nåværende bevis på omfattende vevsforkalkning inkludert, men ikke begrenset til, bløtvev, nyrer, tarm, myokard og lunge med unntak av forkalkede lymfeknuter, mindre pulmonale parenkymale forkalkninger og asymptomatisk koronarforkalkning
• Nedsatt gastrointestinal (GI) funksjon eller GI-sykdom som signifikant kan endre absorpsjonen av oral infigratinib (f.eks. ulcerøse sykdommer, ukontrollert kvalme, oppkast, diaré, malabsorpsjonssyndrom, tynntarmsreseksjon)
• Aktuelle bevis på endokrine endringer av kalsium/fosfat-homeostase, f.eks. parathyreoideaforstyrrelser, historie med paratyreoidektomi, tumorlyse, tumorkalsinose osv.

• Behandling med noen av følgende anti-kreftbehandlinger før den første dosen av infigratinib innenfor de angitte tidsrammene:

  • Syklisk kjemoterapi (intravenøs) innen en tidsperiode som er kortere enn sykluslengden som brukes for den behandlingen (f.eks. 6 uker for nitrosourea, mitomycin-C)
  • Biologisk behandling (f.eks. antistoffer - inkludert bevacizumab) innen en tidsperiode som er =< 5 halveringstid (t1/2) eller =< 4 uker, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av studiemedikamentet
  • Kontinuerlig eller intermitterende behandling med små molekyler innen en tidsperiode som er =< 5 t1/2 eller =< 4 uker (avhengig av hva som er kortest) før start av studiemedisin
  • Eventuelle andre undersøkelsesmidler innen en tidsperiode som er =< 5 t1/2 eller mindre enn sykluslengden som ble brukt for den behandlingen eller =< 4 uker (det som er kortest) før oppstart av studiemedikamentet
  • Bredfeltstrålebehandling (inkludert terapeutiske radioisotoper som strontium 89) =< 4 uker eller begrenset feltstråling for palliasjon =< 2 uker før oppstart av studiemedikamentet
• Pasienter som for tiden får behandling med midler som er kjente sterke induktorer eller hemmere av CYP3A4 og medisiner som øker serumfosfor- og/eller kalsiumkonsentrasjonen er ekskludert. Pasienter har ikke lov til å motta enzyminduserende antiepileptika
• Forbruk av grapefrukt, grapefruktjuice, grapefrukthybrider, granatepler, stjernefrukter, pomelo, Sevilla-appelsiner eller produkter innen 7 dager før første dose
• Bruk av medisiner som er kjent for å forlenge QT-intervallet og/eller er forbundet med en risiko for Torsades de Pointes (TdP) 7 dager før første dose
• Bruk av amiodaron innen 90 dager før første dose
• Gjeldende bruk av terapeutiske doser warfarinnatrium eller andre antikoagulantia av coumadinderivater. Heparin og/eller lavmolekylære hepariner er tillatt
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) =< 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Blodplater =< 75 000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobin =< 9,0 g/dL
• Total bilirubin >= 1,5 x øvre normalgrense (ULN) med mindre assosiert med pasientens primære kreft og/eller metastaser og med hovedetterforskerens godkjenning
• Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) >= 3 x ULN med mindre assosiert med pasientens primære kreft og/eller metastaser og med hovedetterforskerens godkjenning
• Alkalisk fosfatase >= 2,5 x ULN med mindre assosiert med pasientens primære kreft og/eller metastaser og med hovedetterforskerens godkjenning
• Beregnet eller målt kreatininclearance < 40 ml/min

• Kalsium-fosfat homeostase:

  • Uorganisk fosfor utenfor institusjonelle normale grenser
  • Totalt serumkalsium (kan korrigeres) utenfor institusjonelle normale grenser

• Klinisk signifikant hjertesykdom inkludert noen av følgende:

  • Kongestiv hjertesvikt som krever behandling (New York Heart Association [NYHA] grad >= 2), venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % bestemt ved multi-gated acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO), eller ukontrollert hypertensjon ( se retningslinjer fra Verdens helseorganisasjon [WHO] og International Society for Hypertension [ISH])
  • Anamnese eller tilstedeværelse av klinisk signifikante ventrikulære arytmier, atrieflimmer, hvilebradykardi eller ledningsavvik
  • Ustabil angina pectoris eller akutt hjerteinfarkt =< 3 måneder før oppstart av studiemedisin
  • Korrigerte QT ved hjelp av Fridericias formel (QTcF) > 470 msek (hanner og kvinner)
  • Historie med medfødt lang QT-syndrom
• Gravide eller ammende (ammende) kvinner, der graviditet er definert som tilstanden til en kvinne etter unnfangelse og frem til svangerskapets avslutning, bekreftet av en positiv laboratorietest for humant koriongonadotropin (hCG).

• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert som alle kvinner som er fysiologisk i stand til å bli gravide, med mindre de bruker svært effektive prevensjonsmetoder under dosering og i 3 måneder etter seponering av studiebehandling. Svært effektive prevensjonsmetoder inkluderer:

  • Total avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder
  • Kvinnelig sterilisering (har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering minst seks uker før studiebehandling. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering
  • Hannsterilisering (minst 6 måneder før screening). For kvinnelige pasienter i studien bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren for denne pasienten
  • Bruk av orale, injiserte eller implanterte hormonelle prevensjonsmetoder eller plassering av en intrauterin enhet (IUD) eller intrauterine systemer (IUS), eller andre former for hormonell prevensjon som har sammenlignbar effekt (sviktrate < 1 %), for eksempel hormon vaginal ring eller transdermal hormonprevensjon
  • Ved bruk av p-piller bør kvinner ha vært stabile på samme p-pille i minimum 3 måneder før de tok studiebehandling. Kvinner anses som postmenopausale og ikke i fertil alder hvis de har hatt 12 måneder med naturlig (spontan) amenoré med en passende klinisk profil (f. alder passende, historie med vasomotoriske symptomer) eller har hatt kirurgisk bilateral ooforektomi (med eller uten hysterektomi) eller tubal ligering for minst 6 uker siden. Ved ooforektomi alene, kun når kvinnens reproduktive status er bekreftet ved oppfølging av hormonnivåvurdering, anses hun som ikke i fertil alder
• Seksuelt aktive menn med mindre de bruker kondom under samleie mens de tar stoffet og i 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet og bør ikke ha barn i denne perioden. Kondom må brukes også av vasektomiserte menn så vel som under samleie med en mannlig partner for å forhindre levering av stoffet via sædvæske