Infigratinib zur Behandlung von fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren bei Patienten mit FGFR-Genmutationen

Einschlusskriterien:

• Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren jeglicher histologischer Klassifikation zum Zeitpunkt der Diagnose
• Schriftliche Dokumentation der lokalen oder zentralen Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-zertifizierten Laborbestimmung von FGFR-Genfusionen/-translokationen oder aktivierenden Mutationen

• Die Studie ist offen für solide Tumoren in den folgenden Kohorten:

  • Kohorte 1: Patienten mit soliden Tumoren mit FGFR1-3-Fusion/Translokation (n = 10), die unter Standardtherapien (SOC) Fortschritte gemacht haben oder diese nicht vertragen und eine Behandlung mit einem anderen FGFR-Inhibitor erhalten haben. Patienten mit Cholangiokarzinom sind in dieser Kohorte zugelassen
  • Kohorte 2: Patienten mit soliden Tumoren mit FGFR1-3-Fusion/Translokation (n, bis zu 30), die unter SOC-Therapien Fortschritte gemacht haben oder diese nicht vertragen. Eine vorherige Therapie mit einem anderen FGFR-Inhibitor ist nicht zulässig. Patienten mit Cholangiokarzinom sind von dieser Kohorte ausgeschlossen (es gibt mehrere konkurrierende Studien und Möglichkeiten für Patienten, sich in anderen Studien behandeln zu lassen)
  • Kohorte 3: Patienten mit soliden Tumoren mit genetischen Veränderungen wie Punktmutationen, Insertionen/Deletionen oder Amplifikationen bei einem Mitglied der FGFR-Genfamilie (n=10). Eine vorherige Therapie mit einem anderen FGFR-Inhibitor ist nicht zulässig. Patienten mit Cholangiokarzinom sind in dieser Kohorte zugelassen
• Nachweis einer messbaren oder auswertbaren Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version 1.1
• Die Patienten müssen mindestens eine vorherige SOC-Behandlung für fortgeschrittenen/metastasierten Krebs erhalten haben. Der Patient sollte nach seinem vorherigen Regime Anzeichen einer fortschreitenden Krankheit gehabt haben, oder wenn die vorherige Behandlung aufgrund von Toxizität abgebrochen wurde, muss er weiterhin Anzeichen einer messbaren oder auswertbaren Krankheit haben. Patienten, die zuvor mit einem alternativen FGFR-Inhibitor behandelt wurden, sind weiterhin für die Studie geeignet
• Patienten mit primärem Krebs des Zentralnervensystems (ZNS) oder ZNS-Metastasen sind ausgeschlossen (weil unklar ist, wie stark das Medikament in das ZNS eindringt). Allerdings können asymptomatische Patienten mit erfolgreich behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte mit Operation oder Bestrahlung und stabilen Nachsorge-Bildgebungsverfahren in Frage kommen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (Patienten mit einem ECOG-Leistungsstatus von 2 können von Fall zu Fall nach Rücksprache mit QED Therapeutics berücksichtigt werden)
• In der Lage sein, die Einzelheiten der Studie zu lesen und/oder zu verstehen und einen schriftlichen Nachweis der Einverständniserklärung vorzulegen, wie vom Institutional Review Board (IRB)/Ethics Committee (EC) genehmigt

• Genesung von unerwünschten Ereignissen früherer systemischer Krebstherapien bis zum Ausgangswert oder Grad 1, mit Ausnahme von:

  • Alopezie
  • Stabile Neuropathie von =< Grad 2 aufgrund einer vorangegangenen Krebstherapie
• Kann orale Medikamente schlucken und behalten
• Bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten

Ausschlusskriterien:

• Patienten, denen Therapien zur Verfügung stehen, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bringen, werden von der Studie ausgeschlossen
• Neurologische Symptome im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung, die steigende Dosen von Kortikosteroiden erfordern. Hinweis: Die Verwendung von Steroiden zur Behandlung von ZNS-Tumoren ist zulässig, muss jedoch mindestens 2 Wochen vor Studieneintritt in einer stabilen Dosis erfolgen
• Anamnese eines anderen primären Malignoms mit Ausnahme eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms des Gebärmutterhalses oder eines Nicht-Melanomkarzinoms der Haut oder eines anderen kurativ behandelten Malignoms, von dem nicht erwartet wird, dass er im Verlauf der Studie eine Behandlung für ein Wiederauftreten erfordert oder das Überleben beeinträchtigt
• Jeder andere medizinische Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren verhindern würde
• Aktuelle Anzeichen einer Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Hornhautabschürfung, Entzündung/Geschwür, Keratokonjunktivitis, bestätigt durch augenärztliche Untersuchung
• Anamnese und/oder aktuelle Anzeichen einer ausgedehnten Gewebeverkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard und Lunge, mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten, geringfügigen Verkalkungen des Lungenparenchyms und asymptomatischer Koronarverkalkung
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung, die die Resorption von oralem Infigratinib signifikant verändern kann (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion)
• Aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Calcium/Phosphat-Homöostase, z. B. Erkrankungen der Nebenschilddrüse, Parathyreoidektomie in der Anamnese, Tumorlyse, Tumorkalzinose usw

• Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien vor der ersten Infigratinib-Dosis innerhalb der angegebenen Zeiträume:

  • Zyklische Chemotherapie (intravenös) innerhalb eines Zeitraums, der kürzer ist als die für diese Behandlung verwendete Zykluslänge (z. B. 6 Wochen für Nitrosoharnstoff, Mitomycin-C)
  • Biologische Therapie (z. B. Antikörper – einschließlich Bevacizumab) innerhalb eines Zeitraums von = < 5 Halbwertszeit (t1/2) oder = < 4 Wochen, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn des Studienmedikaments
  • Kontinuierliche oder intermittierende niedermolekulare Therapeutika innerhalb eines Zeitraums von = < 5 t1/2 oder = < 4 Wochen (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist) vor Beginn des Studienmedikaments
  • Alle anderen Prüfsubstanzen innerhalb eines Zeitraums, der =< 5 t1/2 oder weniger als die für diese Behandlung verwendete Zykluslänge oder =< 4 Wochen (je nachdem, was am kürzesten ist) vor Beginn des Studienmedikaments beträgt
  • Breitfeld-Strahlentherapie (einschließlich therapeutischer Radioisotope wie Strontium 89) = < 4 Wochen oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Palliation = < 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation
• Ausgeschlossen sind Patienten, die derzeit mit Wirkstoffen behandelt werden, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind, sowie mit Medikamenten, die die Phosphat- und/oder Calciumkonzentration im Serum erhöhen. Patienten dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika erhalten
• Verzehr von Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybriden, Granatäpfeln, Sternfrüchten, Pampelmusen, Sevilla-Orangen oder Produkten innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis
• Verwendung von Medikamenten, die bekanntermaßen das QT-Intervall verlängern und/oder mit einem Risiko für Torsades de Pointes (TdP) verbunden sind, 7 Tage vor der ersten Dosis
• Anwendung von Amiodaron innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis
• Aktuelle Verwendung von therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien. Heparin und/oder niedermolekulare Heparine sind erlaubt
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) = < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Blutplättchen =< 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hämoglobin =< 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin >= 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es besteht ein Zusammenhang mit dem primären Krebs und/oder Metastasen des Patienten und mit Zustimmung des Hauptprüfarztes
• Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) >= 3 x ULN, es sei denn, sie stehen im Zusammenhang mit dem primären Krebs und/oder Metastasen des Patienten und mit Zustimmung des Hauptprüfarztes
• Alkalische Phosphatase >= 2,5 x ULN, es sei denn, es besteht ein Zusammenhang mit dem primären Krebs und/oder Metastasen des Patienten und mit Zustimmung des Hauptprüfarztes
• Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance < 40 ml/min

• Calcium-Phosphat-Homöostase:

  • Anorganischer Phosphor außerhalb der institutionellen Normalgrenzen
  • Gesamtkalzium im Serum (kann korrigiert werden) außerhalb der institutionellen Normalgrenzen

• Klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Grad >= 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %, bestimmt durch Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan oder Echokardiogramm (ECHO), oder unkontrollierter Bluthochdruck ( siehe Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation [WHO] und der International Society for Hypertension [ISH])
  • Vorgeschichte oder Vorhandensein von klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien, Vorhofflimmern, Bradykardie im Ruhezustand oder Leitungsstörungen
  • Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt = < 3 Monate vor Beginn des Studienmedikaments
  • Korrigierte QT nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms (Männer und Frauen)
  • Geschichte des angeborenen langen QT-Syndroms
• Schwangere oder stillende (stillende) Frauen, wobei Schwangerschaft definiert ist als der Zustand einer Frau nach der Empfängnis und bis zum Ende der Schwangerschaft, bestätigt durch einen positiven Labortest für humanes Choriongonadotropin (hCG).

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), definiert als alle Frauen, die physiologisch in der Lage sind, schwanger zu werden, es sei denn, sie wenden während der Dosierung und für 3 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden an. Zu den hochwirksamen Verhütungsmethoden gehören:

  • Vollständige Abstinenz (wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden
  • Sterilisation der Frau (beidseitige operative Ovarektomie mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligatur mindestens sechs Wochen vor Einnahme des Studienmedikaments. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie nur, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
  • Sterilisation des Mannes (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für weibliche Patienten in der Studie sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner für diesen Patienten sein
  • Anwendung von oralen, injizierten oder implantierten hormonellen Verhütungsmethoden oder Platzierung eines Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinsystems (IUS) oder anderer Formen der hormonellen Empfängnisverhütung mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagensrate < 1 %), z. B. Hormon-Vaginalring oder transdermale Hormonkontrazeption
  • Im Falle der Anwendung von oralen Kontrazeptiva sollten die Frauen vor Einnahme des Studienmedikaments mindestens 3 Monate mit derselben Pille stabil gewesen sein. Frauen gelten als postmenopausal und nicht gebärfähig, wenn sie 12 Monate lang eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit einem entsprechenden klinischen Profil (z. altersentsprechend, vasomotorische Symptome in der Vorgeschichte) oder vor mindestens 6 Wochen eine chirurgische bilaterale Ovarektomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder eine Tubenligatur hatten. Im Falle einer alleinigen Ovarektomie gilt die Frau nur dann als nicht gebärfähig, wenn der Fortpflanzungsstatus der Frau durch eine nachfolgende Hormonspiegelbestimmung bestätigt wurde
• Sexuell aktive Männer, es sei denn, sie verwenden während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom und sollten in diesem Zeitraum kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner besteht Kondompflicht, um eine Abgabe des Medikaments über die Samenflüssigkeit zu verhindern