Infigratinib para o tratamento de tumores sólidos avançados ou metastáticos em pacientes com mutações no gene FGFR

Critério de inclusão:

• Pacientes com tumores sólidos avançados ou metastáticos confirmados histológica ou citologicamente de qualquer classificação histológica no momento do diagnóstico
• Documentação escrita da determinação laboratorial local ou central da Lei de Melhoria do Laboratório Clínico (CLIA) de fusões/translocações de genes FGFR ou mutações ativadoras

• O estudo está aberto a tumores sólidos nas seguintes coortes:

  • Coorte 1: Pacientes com tumor sólido com fusão/translocação de FGFR1-3 (n=10) que progrediram ou são intolerantes a terapias padrão de tratamento (SOC) e receberam tratamento com um inibidor de FGFR diferente. Pacientes com colangiocarcinoma são permitidos nesta coorte
  • Coorte 2: Pacientes com tumor sólido com fusão/translocação de FGFR1-3 (n, até 30) que progrediram ou são intolerantes às terapias SOC. A terapia anterior com um inibidor de FGFR diferente não é permitida. Os pacientes com colangiocarcinoma foram excluídos desta coorte (existem vários estudos concorrentes e oportunidades para os pacientes receberem tratamento em outros estudos)
  • Coorte 3: Pacientes com tumor sólido com alterações genéticas, como mutações pontuais, inserções/deleções ou amplificações em qualquer membro da família de genes FGFR (n=10). A terapia anterior com um inibidor de FGFR diferente não é permitida. Pacientes com colangiocarcinoma são permitidos nesta coorte
• Evidência de doença mensurável ou avaliável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1
• Os pacientes devem ter recebido pelo menos um regime SOC anterior para câncer avançado/metastático. O paciente deve ter apresentado evidência de doença progressiva após seu regime anterior, ou se o tratamento anterior foi descontinuado devido à toxicidade, deve ter evidência contínua de doença mensurável ou avaliável. Os pacientes que receberam tratamento anterior com um inibidor alternativo de FGFR ainda são elegíveis para o estudo
• Pacientes com câncer primário do sistema nervoso central (SNC) ou metástases no SNC são excluídos (porque não está claro quanta penetração do fármaco no SNC). No entanto, pacientes assintomáticos com história de metástases do SNC tratadas com sucesso com cirurgia ou radiação e acompanhamento de imagem mostrando estabilidade podem ser elegíveis
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (pacientes com status de desempenho de ECOG de 2 podem ser considerados caso a caso após discussão com a QED Therapeutics)
• Capaz de ler e/ou entender os detalhes do estudo e fornecer evidência por escrito do consentimento informado conforme aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética (CE)

• Recuperação de eventos adversos de terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores à linha de base ou grau 1, exceto para:

  • Alopecia
  • Neuropatia estável de =< grau 2 devido a terapia de câncer anterior
• Capaz de engolir e reter medicação oral
• Disposto e capaz de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento e exames laboratoriais

Critério de exclusão:

• Os pacientes que possuem terapias disponíveis que comprovadamente conferem benefício clínico serão excluídos do estudo
• Sintomas neurológicos relacionados a doenças subjacentes que requerem doses crescentes de corticosteroides. Nota: O uso de esteróides para o tratamento de tumores do SNC é permitido, mas deve estar em uma dose estável por pelo menos 2 semanas antes da entrada no estudo
• História de outra malignidade primária, exceto carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero ou carcinoma não melanoma da pele ou qualquer outra malignidade tratada curativamente que não se espera que requeira tratamento para recorrência durante o curso do estudo ou afete a sobrevida
• Qualquer outra condição médica que, no julgamento do investigador, impeça a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico
• Evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, abrasão da córnea, inflamação/ulceração, ceratoconjuntivite, confirmado por exame oftalmológico
• Histórico e/ou evidência atual de extensa calcificação tecidual, incluindo, mas não limitado a, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio e pulmão, com exceção de linfonodos calcificados, calcificações menores do parênquima pulmonar e calcificação coronariana assintomática
• Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de infigratinibe oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado)
• Evidências atuais de alterações endócrinas da homeostase de cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral, etc.

• Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas antes da primeira dose de infigratinibe dentro dos prazos estabelecidos:

  • Quimioterapia cíclica (intravenosa) dentro de um período de tempo menor do que a duração do ciclo usado para esse tratamento (por exemplo, 6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C)
  • Terapia biológica (por exemplo, anticorpos - incluindo bevacizumabe) dentro de um período de tempo que é =< 5 meia-vida (t1/2) ou =< 4 semanas, o que for menor, antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Terapêutica contínua ou intermitente de pequenas moléculas dentro de um período de tempo que é =< 5 t1/2 ou =< 4 semanas (o que for mais curto) antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Quaisquer outros agentes em investigação dentro de um período de tempo =< 5 t1/2 ou menor que a duração do ciclo usado para esse tratamento ou =< 4 semanas (o que for menor) antes de iniciar o medicamento do estudo
  • Radioterapia de campo amplo (incluindo radioisótopos terapêuticos, como estrôncio 89) =< 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação =< 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
• Os pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com agentes que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 e medicamentos que aumentam o fósforo sérico e/ou a concentração de cálcio são excluídos. Os pacientes não podem receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas
• Consumo de toranja, sumo de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambolas, pomelos, laranjas de Sevilha ou produtos nos 7 dias anteriores à primeira dose
• Uso de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e/ou associados ao risco de Torsades de Pointes (TdP) 7 dias antes da primeira dose
• Uso de amiodarona até 90 dias antes da primeira dose
• Uso atual de doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina. Heparina e/ou heparinas de baixo peso molecular são permitidas
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) =< 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Plaquetas =< 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobina = < 9,0 g/dL
• Bilirrubina total >= 1,5 x limite superior do normal (ULN), a menos que associado ao câncer primário do paciente e/ou metástases e com a aprovação do investigador principal
• Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) >= 3 x LSN, a menos que associados ao câncer primário do paciente e/ou metástases e com a aprovação do investigador principal
• Fosfatase alcalina >= 2,5 x LSN, a menos que esteja associado ao câncer primário do paciente e/ou metástases e com a aprovação do investigador principal
• Depuração de creatinina calculada ou medida de < 40 mL/min

• Homeostase do fosfato de cálcio:

  • Fósforo inorgânico fora dos limites normais institucionais
  • Cálcio sérico total (pode ser corrigido) fora dos limites normais institucionais

• Doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association [NYHA] >= 2), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% conforme determinado por aquisição multigated (MUGA) scan ou ecocardiograma (ECO) ou hipertensão não controlada ( consulte as diretrizes da Organização Mundial da Saúde [OMS] e da Sociedade Internacional de Hipertensão [ISH])
  • História ou presença de arritmias ventriculares clinicamente significativas, fibrilação atrial, bradicardia em repouso ou anormalidade de condução
  • Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio = < 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
  • QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 ms (homens e mulheres)
  • História de síndrome do QT longo congênito
• Mulheres grávidas ou lactantes (lactantes), onde a gravidez é definida como o estado de uma mulher após a concepção e até o término da gestação, confirmada por um teste laboratorial positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG)

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de engravidar, a menos que estejam usando métodos contraceptivos altamente eficazes durante a administração e por 3 meses após a descontinuação do tratamento do estudo. Métodos contraceptivos altamente eficazes incluem:

  • Abstinência total (quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis
  • Esterilização feminina (tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária pelo menos seis semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher tiver sido confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento
  • Esterilização masculina (pelo menos 6 meses antes da triagem). Para pacientes do sexo feminino no estudo, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro desse paciente
  • Uso de métodos contraceptivos hormonais orais, injetados ou implantados ou colocação de um dispositivo intrauterino (DIU) ou sistemas intrauterinos (SIU) ou outras formas de contracepção hormonal com eficácia comparável (taxa de falha < 1%), por exemplo, anel vaginal hormonal ou contracepção hormonal transdérmica
  • Em caso de uso de contraceptivos orais, as mulheres deveriam estar estáveis ​​com a mesma pílula por no mínimo 3 meses antes de iniciar o tratamento do estudo. As mulheres são consideradas pós-menopáusicas e sem potencial para engravidar se tiverem 12 meses de amenorreia natural (espontânea) com um perfil clínico adequado (p. idade apropriada, história de sintomas vasomotores) ou tiveram ooforectomia bilateral cirúrgica (com ou sem histerectomia) ou laqueadura tubária há pelo menos 6 semanas. No caso de ooforectomia isolada, somente quando o estado reprodutivo da mulher for confirmado pela avaliação do nível hormonal de acompanhamento, ela é considerada sem potencial para engravidar
• Homens sexualmente ativos, a menos que usem preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo e não devem ser pais neste período. O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, a fim de evitar a liberação da droga através do fluido seminal