Infigratinib para el tratamiento de tumores sólidos avanzados o metastásicos en pacientes con mutaciones en el gen FGFR

Criterios de inclusión:

• Pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente de cualquier clasificación histológica en el momento del diagnóstico
• Documentación escrita de la determinación de fusiones/translocaciones del gen FGFR o mutaciones activadoras certificadas por la Ley de mejora del laboratorio clínico (CLIA) local o central

• El estudio está abierto a tumores sólidos en las siguientes cohortes:

  • Cohorte 1: pacientes con tumores sólidos con fusión/translocación de FGFR1-3 (n = 10) que han progresado o son intolerantes a las terapias estándar de atención (SOC) y recibieron tratamiento con un inhibidor de FGFR diferente. Los pacientes con colangiocarcinoma están permitidos en esta cohorte
  • Cohorte 2: Pacientes con tumores sólidos con fusión/translocación de FGFR1-3 (n, hasta 30) que han progresado o son intolerantes a las terapias SOC. No se permite el tratamiento previo con un inhibidor de FGFR diferente. Los pacientes con colangiocarcinoma están excluidos de esta cohorte (hay múltiples estudios competitivos y oportunidades para que los pacientes reciban tratamiento en otros ensayos)
  • Cohorte 3: Pacientes con tumores sólidos con alteraciones genéticas como mutaciones puntuales, inserciones/deleciones o amplificaciones en cualquier miembro de la familia del gen FGFR (n=10). No se permite el tratamiento previo con un inhibidor de FGFR diferente. Los pacientes con colangiocarcinoma están permitidos en esta cohorte
• Evidencia de enfermedad medible o evaluable según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1
• Los pacientes deben haber recibido al menos un régimen SOC previo para cáncer avanzado/metastásico. El paciente debe haber tenido evidencia de enfermedad progresiva después de su régimen anterior, o si el tratamiento anterior se interrumpió debido a la toxicidad, debe tener evidencia continua de enfermedad medible o evaluable. Los pacientes que han recibido tratamiento previo con un inhibidor de FGFR alternativo siguen siendo elegibles para el estudio.
• Se excluyen los pacientes con cáncer primario del sistema nervioso central (SNC) o metástasis del SNC (porque no está claro cuánta penetración tiene el fármaco en el SNC). Sin embargo, los pacientes asintomáticos con antecedentes de metástasis del SNC tratadas con éxito con cirugía o radiación y estudios por imágenes de seguimiento que muestren estabilidad, pueden ser elegibles.
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 1 (los pacientes con un estado funcional ECOG de 2 se pueden considerar caso por caso después de hablar con QED Therapeutics)
• Capaz de leer y / o comprender los detalles del estudio y proporcionar evidencia escrita de consentimiento informado aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB) / Comité de Ética (EC)

• Recuperación de eventos adversos de terapias anticancerígenas sistémicas previas al inicio o grado 1, excepto por:

  • Alopecia
  • Neuropatía estable de =< grado 2 debido a terapia previa contra el cáncer
• Capaz de tragar y retener la medicación oral.
• Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento y las pruebas de laboratorio.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes que tengan terapias disponibles que se sabe que confieren un beneficio clínico serán excluidos del estudio.
• Síntomas neurológicos relacionados con la enfermedad subyacente que requieren dosis crecientes de corticosteroides. Nota: Se permite el uso de esteroides para el tratamiento de tumores del SNC, pero debe ser una dosis estable durante al menos 2 semanas antes del ingreso al estudio.
• Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente o carcinoma no melanoma de la piel o cualquier otra neoplasia maligna tratada curativamente que no se espera que requiera tratamiento para la recurrencia durante el curso del estudio o que afecte la supervivencia.
• Cualquier otra afección médica que, a juicio del investigador, impida la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad o al cumplimiento de los procedimientos del estudio clínico.
• Evidencia actual de trastorno/queratopatía de la córnea o la retina que incluye, entre otros, queratopatía bullosa/en banda, abrasión corneal, inflamación/ulceración, queratoconjuntivitis, confirmada por examen oftalmológico
• Antecedentes y/o evidencia actual de calcificación tisular extensa que incluye, entre otros, tejido blando, riñones, intestino, miocardio y pulmón, con la excepción de ganglios linfáticos calcificados, calcificaciones parenquimatosas pulmonares menores y calcificación coronaria asintomática.
• Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de infigratinib oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado)
• Evidencia actual de alteraciones endocrinas de la homeostasis del calcio/fosfato, por ejemplo, trastornos paratiroideos, antecedentes de paratiroidectomía, lisis tumoral, calcinosis tumoral, etc.

• Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer antes de la primera dosis de infigratinib dentro de los plazos establecidos:

  • Quimioterapia cíclica (intravenosa) dentro de un período de tiempo más corto que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (p. ej., 6 semanas para nitrosourea, mitomicina-C)
  • Terapia biológica (p. ej., anticuerpos, incluido bevacizumab) dentro de un período de tiempo de = < 5 semivida (t1/2) o = < 4 semanas, lo que sea más corto, antes de comenzar con el fármaco del estudio
  • Terapias de moléculas pequeñas continuas o intermitentes dentro de un período de tiempo que es =< 5 t1/2 o =< 4 semanas (lo que sea más corto) antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Cualquier otro agente en investigación dentro de un período de tiempo que sea =< 5 t1/2 o menos que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento o =< 4 semanas (lo que sea más corto) antes de comenzar el fármaco del estudio
  • Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) = < 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación = < 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio
• Se excluyen los pacientes que actualmente reciben tratamiento con agentes que son inductores o inhibidores potentes conocidos de CYP3A4 y medicamentos que aumentan la concentración sérica de fósforo y/o calcio. Los pacientes no pueden recibir medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas.
• Consumo de toronja, jugo de toronja, híbridos de toronja, granadas, carambolas, pomelos, naranjas de Sevilla o productos dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis
• Uso de medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y/o están asociados con un riesgo de Torsades de Pointes (TdP) 7 días antes de la primera dosis
• Uso de amiodarona dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis
• Uso actual de dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de cumadina. Se permiten heparinas y/o heparinas de bajo peso molecular
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) =< 1000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Plaquetas =< 75.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobina =< 9,0 g/dL
• Bilirrubina total >= 1,5 x límite superior normal (ULN) a menos que esté asociado con el cáncer primario y/o metástasis del paciente y con la aprobación del investigador principal
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) >= 3 x ULN a menos que estén asociadas con el cáncer primario y/o metástasis del paciente y con la aprobación del investigador principal
• Fosfatasa alcalina >= 2,5 x ULN a menos que esté asociada con el cáncer primario y/o metástasis del paciente y con la aprobación del investigador principal
• Depuración de creatinina calculada o medida < 40 ml/min

• Homeostasis del fosfato de calcio:

  • Fósforo inorgánico fuera de los límites normales institucionales
  • Calcio sérico total (puede corregirse) fuera de los límites normales institucionales

• Enfermedad cardiaca clínicamente significativa que incluye cualquiera de las siguientes:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (grado de la New York Heart Association [NYHA] >= 2), fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 % según lo determinado por exploración de adquisición multi-gated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), o hipertensión no controlada ( consulte las directrices de la Organización Mundial de la Salud [OMS] y la Sociedad Internacional de Hipertensión [ISH])
  • Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares clínicamente significativas, fibrilación auricular, bradicardia en reposo o alteración de la conducción
  • Angina de pecho inestable o infarto agudo de miocardio = < 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
  • QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (hombres y mujeres)
  • Antecedentes de síndrome de QT largo congénito
• Mujeres embarazadas o lactantes (lactantes), donde el embarazo se define como el estado de una mujer después de la concepción y hasta la terminación de la gestación, confirmado por una prueba de laboratorio de gonadotropina coriónica humana (hCG) positiva

• Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés), definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, a menos que estén usando métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la dosificación y durante los 3 meses posteriores a la interrupción del tratamiento del estudio. Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen:

  • Abstinencia total (cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente). La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
  • Esterilización femenina (haber tenido una ovariectomía bilateral quirúrgica con o sin histerectomía) o ligadura de trompas al menos seis semanas antes de tomar el tratamiento del estudio. En caso de ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer haya sido confirmado por una evaluación del nivel hormonal de seguimiento.
  • Esterilización masculina (al menos 6 meses antes de la selección). Para pacientes mujeres en el estudio, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja para ese paciente
  • Uso de métodos anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o sistemas intrauterinos (SIU), u otras formas de anticoncepción hormonal que tienen una eficacia comparable (tasa de falla < 1%), por ejemplo, anillo vaginal hormonal o anticoncepción hormonal transdérmica
  • En caso de uso de anticonceptivos orales, las mujeres deberían haber estado estables con la misma píldora durante un mínimo de 3 meses antes de tomar el tratamiento del estudio. Las mujeres se consideran posmenopáusicas y no en edad fértil si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (p. apropiada para la edad, antecedentes de síntomas vasomotores) o se ha sometido a una ovariectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos 6 semanas. En el caso de la ovariectomía sola, solo cuando el estado reproductivo de la mujer ha sido confirmado por la evaluación del nivel de hormonas de seguimiento, se considera que no está en edad fértil.
• Hombres sexualmente activos a menos que usen un condón durante las relaciones sexuales mientras toman el medicamento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis del medicamento del estudio y no deben engendrar un hijo en este período. Los hombres vasectomizados también deben usar un condón, así como durante las relaciones sexuales con una pareja masculina para evitar la administración del medicamento a través del líquido seminal.