Infigratinib 用于治疗 FGFR 基因突变患者的晚期或转移性实体瘤

纳入标准：

• 诊断时患有任何组织学分类的经组织学或细胞学证实的晚期或转移性实体瘤的患者
• 当地或中央临床实验室改进法案 (CLIA) 认证的 FGFR 基因融合/易位或激活突变实验室测定的书面文件

• 该研究对以下队列中的实体瘤开放：

  • 队列 1：具有 FGFR1-3 融合/易位的实体瘤患者 (n=10)，他们在标准护理 (SOC) 疗法中进展或不耐受，并接受了不同的 FGFR 抑制剂治疗。 该队列允许胆管癌患者
  • 队列 2：具有 FGFR1-3 融合/易位（n，最多 30 名）的实体瘤患者，他们在 SOC 疗法中进展或不耐受。 不允许先前使用不同的 FGFR 抑制剂进行治疗。 胆管癌患者被排除在该队列之外（有多项竞争性研究，患者有机会在其他试验中接受治疗）
  • 队列 3：在任何 FGFR 基因家族成员中发生点突变、插入/缺失或扩增等遗传改变的实体瘤患者 (n=10)。 不允许先前使用不同的 FGFR 抑制剂进行治疗。 该队列允许胆管癌患者
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版可测量或可评估疾病的证据
• 患者必须至少接受过一种针对晚期/转移性癌症的既往 SOC 方案。 患者在接受之前的治疗后应该有疾病进展的证据，或者如果之前的治疗由于毒性而停止，则必须有可测量或可评估疾病的持续证据。 先前接受过替代 FGFR 抑制剂治疗的患者仍然符合研究条件
• 患有原发性中枢神经系统 (CNS) 癌症或 CNS 转移的患者被排除在外（因为尚不清楚药物具有多少 CNS 渗透）。 然而，具有通过手术或放疗成功治疗 CNS 转移病史且随访影像显示稳定的无症状患者可以符合条件
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态 =< 1（ECOG 体能状态为 2 的患者在与 QED Therapeutics 讨论后可根据具体情况考虑）
• 能够阅读和/或理解研究的细节，并提供经机构审查委员会 (IRB)/伦理委员会 (EC) 批准的书面知情同意书

• 从既往全身抗癌治疗的不良事件中恢复至基线或 1 级，但以下情况除外：

  • 脱发
  • 由于先前的癌症治疗，=< 2 级的稳定神经病变
• 能够吞咽和保留口服药物
• 愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划和实验室检查

排除标准：

• 具有已知可带来临床益处的疗法的患者将被排除在研究之外
• 与需要增加皮质类固醇剂量的基础疾病相关的神经系统症状。 注意：允许使用类固醇治疗 CNS 肿瘤，但必须在进入研究前至少 2 周保持稳定剂量
• 另一种原发性恶性肿瘤的病史，除了经过充分治疗的宫颈原位癌或皮肤非黑色素瘤癌或任何其他经过治愈的恶性肿瘤，预计在研究过程中不需要治疗复发或影响生存
• 根据研究者的判断，由于安全问题或遵守临床研究程序，会阻止患者参与临床研究的任何其他医疗状况
• 角膜或视网膜疾病/角膜病变的当前证据，包括但不限于大疱性/带状角膜病变、角膜磨损、炎症/溃疡、角膜结膜炎，经眼科检查证实
• 广泛组织钙化的历史和/或当前证据，包括但不限于软组织、肾脏、肠道、心肌和肺，淋巴结钙化、轻微肺实质钙化和无症状冠状动脉钙化除外
• 胃肠道 (GI) 功能受损或胃肠道疾病可能会显着改变口服 infigratinib 的吸收（例如，溃疡性疾病、不受控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征、小肠切除术）
• 钙/磷酸盐稳态的内分泌改变的当前证据，例如甲状旁腺疾病、甲状旁腺切除术史、肿瘤溶解、肿瘤钙质沉着等

• 在规定的时间范围内首次服用 infigratinib 之前，使用以下任何一种抗癌疗法进行治疗：

  • 在短于用于该治疗的周期长度的时间内进行周期性化疗（静脉内）（例如，亚硝基脲、丝裂霉素 C 为 6 周）
  • 在开始研究药物之前 =< 5 半衰期 (t1/2) 或 =< 4 周（以较短者为准）的时间内进行生物治疗（例如，抗体 - 包括贝伐珠单抗）
  • 在开始研究药物前 =< 5 t1/2 或 =< 4 周（以较短者为准）的时间内接受连续或间歇性小分子治疗
  • 在 =< 5 t1/2 或小于用于该治疗的周期长度或开始研究药物前 =< 4 周（以最短者为准）的时间内的任何其他研究药物
  • 宽视野放疗（包括治疗性放射性同位素，如锶 89）=< 4 周或用于缓解的有限视野放疗 =< 开始研究药物前 2 周
• 目前正在接受已知强诱导剂或 CYP3A4 抑制剂和增加血清磷和/或钙浓度的药物治疗的患者被排除在外。 不允许患者接受酶诱导抗癫痫药物
• 首次服药前 7 天内食用过葡萄柚、葡萄柚汁、杂交葡萄柚、石榴、杨桃、柚子、塞维利亚橙子或产品
• 在第一次给药前 7 天使用已知会延长 QT 间期和/或与尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 风险相关的药物
• 首次给药前 90 天内使用过胺碘酮
• 当前使用治疗剂量的华法林钠或任何其他香豆素衍生物抗凝剂。 允许使用肝素和/或低分子肝素
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) =< 1,000/mm^3 (1.0 x 10^9/L)
• 血小板 =< 75,000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• 血红蛋白 =< 9.0 克/分升
• 总胆红素 >= 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非与患者的原发性癌症和/或转移相关，并经主要研究者批准
• 天冬氨酸转氨酶 (AST) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) >= 3 x ULN，除非与患者的原发性癌症和/或转移相关，并得到主要研究者的批准
• 碱性磷酸酶 >= 2.5 x ULN，除非与患者的原发性癌症和/或转移相关，并得到主要研究者的批准
• 计算或测量的肌酐清除率 < 40 mL/min

• 磷酸钙稳态：

  • 超出机构正常范围的无机磷
  • 总血清钙（可校正）超出机构正常范围

• 具有临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

  • 需要治疗的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] 等级 >= 2），通过多门采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定的左心室射血分数 (LVEF) < 50%，或不受控制的高血压 (参考世界卫生组织 [WHO] 和国际高血压学会 [ISH] 指南）
  • 有临床意义的室性心律失常、房颤、静息心动过缓或传导异常的病史或存在
  • 不稳定型心绞痛或急性心肌梗死 =< 开始研究药物前 3 个月
  • 使用 Fridericia 公式 (QTcF) 校正的 QT > 470 毫秒（男性和女性）
  • 先天性长 QT 综合征史
• 孕妇或哺乳期（哺乳期）妇女，其中妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，经人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 实验室检测呈阳性证实

• 有生育能力的女性 (WOCBP)，定义为所有生理上能够怀孕的女性，除非她们在给药期间和停止研究治疗后的 3 个月内使用高效避孕方法。 高效的避孕方法包括：

  • 完全戒断（当这符合患者的首选和通常的生活方式时。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断是不可接受的避孕方法
  • 女性绝育（在接受研究治疗之前至少六周进行过手术双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除术）或输卵管结扎术。 如果仅进行卵巢切除术，仅当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到确认时
  • 男性绝育（筛选前至少 6 个月）。 对于研究中的女性患者，输精管切除术的男性伴侣应该是该患者的唯一伴侣
  • 使用口服、注射或植入激素避孕方法或放置宫内节育器 (IUD) 或宫内节育系统 (IUS)，或具有相当功效（失败率 < 1%）的其他形式的激素避孕，例如激素阴道环或透皮激素避孕药
  • 在使用口服避孕药的情况下，女性在服用研究治疗药物之前应该已经稳定服用同一种药丸至少 3 个月。 如果女性有 12 个月的自然（自发）闭经并具有适当的临床特征（例如 年龄合适，有血管舒缩症状史）或至少 6 周前进行过双侧卵巢切除术（有或没有子宫切除术）或输卵管结扎术。 在单独进行卵巢切除术的情况下，只有当妇女的生育状况已通过后续激素水平评估得到证实时，才认为她没有生育潜力
• 性活跃的男性，除非他们在服用药物期间性交时使用避孕套，并且在研究药物的最后一剂后 3 个月内使用避孕套，并且不应在此期间生育孩子。 输精管切除术的男性以及与男性伴侣性交时也需要使用避孕套，以防止通过精液输送药物