Infigratinibi edenneiden tai metastaattisten kiinteiden kasvainten hoitoon potilailla, joilla on FGFR-geenimutaatioita

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaat, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu edennyt tai metastaattinen kiinteä kasvain, jolla on mikä tahansa histologinen luokitus diagnoosihetkellä
• Kirjallinen dokumentaatio paikallisen tai keskushallinnon Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) -sertifioidusta FGFR-geenifuusioiden/translokaatioiden tai aktivoivien mutaatioiden laboratoriomäärityksistä

• Tutkimus on avoin kiinteille kasvaimille seuraavissa kohortteissa:

  • Kohortti 1: Kiinteät kasvainpotilaat, joilla on FGFR1-3-fuusio/translokaatio (n=10), jotka ovat edenneet normaalihoitohoidoissa (SOC) tai eivät siedä niitä ja jotka ovat saaneet hoitoa eri FGFR-estäjillä. Kolangiokarsinoomapotilaat ovat sallittuja tässä kohortissa
  • Kohortti 2: Kiinteät kasvainpotilaat, joilla on FGFR1-3-fuusio/translokaatio (n, enintään 30), jotka ovat edenneet SOC-hoidoissa tai jotka eivät siedä niitä. Aikaisempi hoito eri FGFR-estäjillä ei ole sallittua. Kolangiokarsinoomapotilaat jätetään tämän kohortin ulkopuolelle (on useita kilpailevia tutkimuksia ja potilaiden mahdollisuuksia saada hoitoa muissa tutkimuksissa)
  • Kohortti 3: Kiinteät kasvainpotilaat, joilla on geneettisiä muutoksia, kuten pistemutaatioita, insertioita/deleetioita tai amplifikaatioita missä tahansa FGFR-geeniperheen jäsenessä (n = 10). Aikaisempi hoito eri FGFR-estäjillä ei ole sallittua. Kolangiokarsinoomapotilaat ovat sallittuja tässä kohortissa
• Todisteet mitattavissa olevasta tai arvioitavasta sairaudesta kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) version 1.1 mukaisesti
• Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi SOC-hoito edenneen/metastaattisen syövän hoitoon. Potilaalla on pitänyt olla merkkejä etenemisestä taudin aiemman hoito-ohjelman jälkeen, tai jos aikaisempi hoito keskeytettiin toksisuuden vuoksi, hänellä on oltava jatkuvia todisteita mitattavissa olevasta tai arvioitavasta sairaudesta. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin hoitoa vaihtoehtoisella FGFR-estäjillä, ovat edelleen kelvollisia tutkimukseen
• Potilaat, joilla on primaarinen keskushermoston (CNS) syöpä tai keskushermoston etäpesäkkeitä, suljetaan pois (koska on epäselvää, kuinka paljon keskushermostoon tunkeutuu lääke). Oireettomat potilaat, joilla on onnistuneesti hoidettuja keskushermoston etäpesäkkeitä leikkauksella tai säteilyllä ja joilla on vakautta osoittava seurantakuvaus, voivat kuitenkin olla kelvollisia.
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1 (potilaat, joiden ECOG-suorituskyky on 2, voidaan ottaa huomioon tapauskohtaisesti QED Therapeuticsin kanssa käytyjen keskustelujen jälkeen)
• Pystyy lukemaan ja/tai ymmärtämään tutkimuksen yksityiskohtia ja toimittamaan kirjallisia todisteita tietoisesta suostumuksesta Institutional Review Boardin (IRB)/eettisen komitean (EC) hyväksymänä

• Toipuminen aikaisempien systeemisten syöpähoitojen haittatapahtumista lähtötilanteeseen tai luokkaan 1, paitsi:

  • Hiustenlähtö
  • Stabiili neuropatia = < asteen 2 aiemman syöpähoidon vuoksi
• Pystyy nielemään ja säilyttämään suun kautta otettavaa lääkettä
• Haluaa ja pystyä noudattamaan sovittuja käyntejä, hoitosuunnitelmaa ja laboratoriotutkimuksia

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on saatavilla hoitoja, joiden tiedetään tuottavan kliinistä hyötyä, suljetaan pois tutkimuksesta
• Perussairauteen liittyvät neurologiset oireet, jotka edellyttävät kortikosteroidiannosten lisäämistä. Huomautus: Steroidien käyttö keskushermoston kasvainten hoitoon on sallittua, mutta sen on oltava vakaalla annoksella vähintään 2 viikkoa ennen tutkimukseen tuloa
• Aiemmin jokin muu primaarinen pahanlaatuisuus, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua in situ kohdunkaulan karsinoomaa tai ei-melanoomaa ihokarsinoomaa tai mikä tahansa muu parantavasti hoidettu pahanlaatuinen syöpä, jonka ei odoteta vaativan hoitoa uusiutumiseen tutkimuksen aikana tai vaikuttavan eloonjäämiseen
• Mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan arvion mukaan estäisi potilaan osallistumisen kliiniseen tutkimukseen turvallisuussyistä tai kliinisten tutkimusmenettelyjen noudattamisen vuoksi
• Nykyiset todisteet sarveiskalvon tai verkkokalvon häiriöstä/keratopatiasta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, rakkula-/nauhakeratopatia, sarveiskalvon hankaus, tulehdus/haavauma, keratokonjunktiviitti, jotka on vahvistettu oftalmologisella tutkimuksella
• Aiemmat ja/tai nykyiset todisteet laajasta kudosten kalkkeutumisesta, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, pehmytkudokset, munuaiset, suolisto, sydänlihas ja keuhkot, lukuun ottamatta kalkkeutuneita imusolmukkeita, pieniä keuhkojen parenkymaalisia kalkkeutumia ja oireetonta sepelvaltimon kalkkeutumista
• Ruoansulatuskanavan (GI) toiminnan heikkeneminen tai GI-sairaus, joka voi merkittävästi muuttaa suun kautta otettavan infigratinibin imeytymistä (esim. haavaiset sairaudet, hallitsematon pahoinvointi, oksentelu, ripuli, imeytymishäiriö, ohutsuolen resektio)
• Nykyiset todisteet kalsiumin/fosfaatin homeostaasin endokriinisistä muutoksista, esim. lisäkilpirauhasen häiriöt, aiemmat lisäkilpirauhasen poisto, kasvaimen hajoaminen, kasvainkalsinoosi jne.

• Hoito jollakin seuraavista syövän vastaisista hoidoista ennen ensimmäistä infigratinibiannosta ilmoitettujen aikarajojen sisällä:

  • Syklinen kemoterapia (laskimonsisäinen) ajanjaksona, joka on lyhyempi kuin kyseisessä hoidossa käytetty syklin pituus (esim. 6 viikkoa nitrosourealla, mitomysiini-C:llä)
  • Biologinen hoito (esim. vasta-aineet - mukaan lukien bevasitsumabi) ajanjakson sisällä, joka on = < 5 puoliintumisaika (t1/2) tai = < 4 viikkoa, sen mukaan kumpi on lyhyempi, ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Jatkuvat tai ajoittaiset pienimolekyyliset terapeuttiset lääkkeet ajanjakson aikana, joka on =< 5 t1/2 tai =< 4 viikkoa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Kaikki muut tutkimusaineet ajanjakson aikana, joka on = < 5 t1/2 tai lyhyempi kuin kyseisessä hoidossa käytetty syklin pituus tai = < 4 viikkoa (sen mukaan, kumpi on lyhin) ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Laajakenttäsädehoito (mukaan lukien terapeuttiset radioisotoopit, kuten strontium 89) = < 4 viikkoa tai rajoitettu kenttäsäteily palliaation vuoksi = < 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
• Potilaat, jotka saavat parhaillaan hoitoa aineilla, joiden tiedetään olevan vahvoja CYP3A4:n indusoijia tai estäjiä, ja lääkkeillä, jotka lisäävät seerumin fosfori- ja/tai kalsiumpitoisuutta, ei suljeta pois. Potilaat eivät saa saada entsyymejä indusoivia epilepsialääkkeitä
• Greipin, greippimehun, greippihybridien, granaattiomenoiden, tähtihedelmien, pomelojen, Sevillan appelsiinien tai tuotteiden nauttiminen 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Lääkkeiden käyttö, joiden tiedetään pidentävän QT-aikaa ja/tai joihin liittyy Torsades de Pointes (TdP) -riski, 7 päivää ennen ensimmäistä annosta
• Amiodaronin käyttö 90 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta
• Varfariininatriumin tai muiden kumadiinijohdannaisten antikoagulanttien terapeuttisten annosten nykyinen käyttö. Hepariini ja/tai pienimolekyylipainoiset hepariinit ovat sallittuja
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) = < 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Verihiutaleet = < 75 000/mm^3 (75 x 10^9/l)
• Hemoglobiini = < 9,0 g/dl
• Kokonaisbilirubiini >= 1,5 x normaalin yläraja (ULN), ellei se liity potilaan ensisijaiseen syöpään ja/tai etäpesäkkeisiin ja päätutkijan suostumuksella
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) >= 3 x ULN, ellei se liity potilaan ensisijaiseen syöpään ja/tai etäpesäkkeisiin ja päätutkijan suostumuksella
• Alkalinen fosfataasi >= 2,5 x ULN, ellei se liity potilaan ensisijaiseen syöpään ja/tai etäpesäkkeisiin ja päätutkijan suostumuksella
• Laskettu tai mitattu kreatiniinipuhdistuma < 40 ml/min

• Kalsiumfosfaattihomeostaasi:

  • Epäorgaaninen fosfori institutionaalisten normaalirajojen ulkopuolella
  • Seerumin kokonaiskalsium (voidaan korjata) laitoksen normaalien rajojen ulkopuolella

• Kliinisesti merkittävä sydänsairaus, mukaan lukien jokin seuraavista:

  • Hoitoa vaativa kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (New York Heart Associationin [NYHA] aste >= 2), vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % moniporttikuvauksella (MUGA) tai kaikukuvauksella (ECHO) määritettynä tai hallitsematon verenpaine ( Katso Maailman terveysjärjestön [WHO] ja International Society for Hypertension [ISH] -ohjeet)
  • Kliinisesti merkittäviä kammiorytmihäiriöitä, eteisvärinä, lepobradykardia tai johtumishäiriö
  • Epästabiili angina pectoris tai akuutti sydäninfarkti = < 3 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen aloittamista
  • Korjattu QT Friderician kaavalla (QTcF) > 470 ms (miehet ja naiset)
  • Synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä
• Raskaana olevat tai imettävät (imettävät) naiset, joissa raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöittymisen jälkeen ja tiineyden päättymiseen asti, joka on vahvistettu positiivisella ihmisen koriongonadotropiinin (hCG) laboratoriotestillä

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka määritellään kaikille naisiksi, jotka voivat fysiologisesti tulla raskaaksi, elleivät he käytä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä annostelun aikana ja kolmen kuukauden ajan tutkimushoidon lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ovat:

  • Täydellinen raittius (kun tämä on potilaan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä
  • Naisten sterilointi (on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto leikatulla kohdunpoistolla tai ilman sitä) tai munanjohtimen ligaatio vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on vahvistettu seurantahormonitason arvioinnilla
  • Miesten sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuvien naispotilaiden osalta vasektomoidun mieskumppanin tulee olla potilaan ainoa kumppani
  • Suun kautta otettavien, injektoitujen tai implantoitujen hormonaalisten ehkäisymenetelmien käyttö tai kohdunsisäisen laitteen (IUD) tai kohdunsisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen tai muut hormonaaliset ehkäisymenetelmät, joilla on vastaava teho (epäonnistumisprosentti < 1 %), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai transdermaalinen hormoniehkäisy
  • Suun kautta otettavaa ehkäisyä käytettäessä naisten olisi pitänyt olla vakaana samalla pillerillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimushoidon aloittamista. Naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, eivätkä he ole hedelmällisessä iässä, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) kuukautisia, jolla on asianmukainen kliininen profiili (esim. ikään sopiva, vasomotorisia oireita anamneesissa) tai sinulla on ollut kirurginen molemminpuolinen munanpoisto (kohdunpoiston kanssa tai ilman) tai munanjohtimen ligatointi vähintään 6 viikkoa sitten. Pelkän munanpoiston tapauksessa vain, kun naisen lisääntymistila on varmistettu seurantahormonitason arvioinnilla, hänen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä.
• Seksuaalisesti aktiiviset miehet, elleivät he käytä kondomia yhdynnän aikana lääkkeen käytön aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen, eivätkä he saa synnyttää lasta tänä aikana. Kondomia vaaditaan myös miehillä, joille on tehty vasektomia, sekä yhdynnässä miespuolisen kumppanin kanssa, jotta estetään lääkkeen kulkeutuminen siemennesteen kautta