Anlotinib i kombination med PD1 med gemcitabin plus(+)cisplatin til inoperabel eller metastatisk galdevejskræft

Inklusionskriterier:

1. Patienter, der er frivillige og underskriver et informeret samtykkedokument.
2. Alder mellem 18-70 år (inklusive 18 og 70), ingen kønspræference.
3. Forventet overlevelse ≥ 12 uger
4. ECOG præstationsstatus 0 eller 1 inden for 7 dage før den første dosis.
5. Hos kvinder i den fødedygtige alder bør graviditetstesten være negativ inden for 28 dage før registrering, og effektiv prævention i behandlingsperioden bør anvendes inden for 60 dage efter sidste dosis. I dette forsøg er kvinder i den fødedygtige alder defineret som seksuelt modne kvinder med: 1) ingen historie med hysterektomi eller bilateral ovariektomi; 2) naturlig overgangsalder < sammenhængende 24 måneder (amenoré efter kræftbehandling udelukker ikke fertilitet) (dvs. at have menstruation på et hvilket som helst tidspunkt inden for de foregående sammenhængende 24 måneder); kvindelige ægtefæller til mandlige forsøgspersoner, der er i den fødedygtige alder, bør også følge ovenstående præventionskrav.

6. Tilstrækkelig organfunktion.

   Blodprøve (ingen blodtransfusion, ingen brug af G-CSF og ingen medicin til korrektion inden for 14 dage før screening):

   1. neutrofiltal ≥ 1,5×109/L
   2. blodplader ≥ 75×109/L

   3. hæmoglobin ≥ 90 g/l

      Biokemisk test (ingen albumintransfusion inden for 14 dage før screening):

   4. serumkreatinin ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN), eller kreatininclearance > 50 ml/min;
   5. total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (total bilirubin ≤ 3 × ULN hos patienter med Gilbert syndrom);
   6. AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; for patienter med levermetastaser, ASAT og ALAT ≤ 5× ULN;
   7. INR ≤ 2,3 eller protrombintid (PT) overstiger normalt kontrolområde ≤ 6 sekunder;

   8. urinprotein < 2+ (hvis urinprotein ≥ 2+, kunne 24-timers urinproteinkvantificering overvejes, og hvis 24-timers urinproteinkvantificering < 1,0 g, kan patienten inkluderes).

      Hjertefunktion:

   9. NYHA < grad 3;
   10. LCEF ≥ 50%;
7. Hos patienter med aktiv HBV-infektion: HBV-DNA bør < 500 IE/ml (hvis målt ved kopi/ml, bør HBV-DNA
8. Patienter bør have tilstrækkelig ernæringstilstand, dvs. BMI ≥ 18 kg/m2, vægt ≥ 40 kg og albumin ≥ 3,0 g/dL.
9. Histologisk og/eller cytologisk bekræftet diagnose af lokalt fremskredent eller metastatisk kolangiokarcinom (inklusive intrahepatisk kolangiokarcinom, ekstrahepatisk kolangiokarcinom og galdeblærekarcinom), som er uhelbredelig og uoperabel.
10. At have mindst ét ​​sted med målbar læsion (RECIST version 1.1). Mållæsion af tumorprogression inden for tidligere strålingsarkiveret eller lokalt behandlet område kan betragtes som målbart.

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder en af ​​følgende betingelser, vil blive udelukket fra forsøget:

1. Patienter, der tidligere har modtaget systemisk behandling for fremskreden inoperabel eller metastatisk kolangiocarcinom, vil blive udelukket. Neoadjuverende eller adjuverende behandling er acceptabel, hvis behandlingen er afsluttet mindst 6 måneder før randomisering og ikke viser nogen progression.
2. Patienter, der lider af andre aktive maligniteter inden for 5 år eller sameksisterer med kolangiocarcinom, undtagen tilstrækkeligt behandlede lokaliserede neoplasmer, herunder, men ikke begrænset til: basalcelle- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft, in situ prostatacancer, in situ livmoderhalskræft og i situ brystkræft.
3. Patienter, der forbereder sig på eller tidligere har gennemgået organ- eller allogen knoglemarvstransplantation.
4. Patienter med symptomatisk moderat eller svær ascites, der kræver paracentese og drænage (undtagen patienter med billeddiagnostik, der viser mild ascites, men ingen kliniske symptomer); eller patienter med ukontrolleret eller moderat og svær pleural eller perikardiel effusion.
5. Patienter, der har en historie med gastrointestinal blødning inden for de foregående 6 måneder eller gastrointestinal blødningstendens, f.eks. esophagogastriske varicer med risiko for blødning, aktivt mavesår, fækalt okkult blod er kontinuerligt positivt (hvis fækalt okkult blod er positivt ved baseline, overvejes; hvis genundersøgelse stadig er positiv, bør esophagogastroduodenoskopi (EGD) overvejes; hvis EGD indikerer esophagogastriske varicer med risiko for blødning, vil patienten blive udelukket).
6. Patienter med arvelig eller erhvervet blødningstendens (f.eks. koagulationsdysfunktion) eller trombofili, f.eks. hæmofilipatienter; eller patienter, der i øjeblikket modtager eller for nylig har modtaget (inden for de foregående 10 dage) fulddosis antikoagulerende eller trombolytiske midler oralt eller ved injektion til terapeutiske formål (profylaktisk brug af lavdosis aspirin eller lavmolekylært heparin er acceptabelt).
7. Patienter, der får eller for nylig har fået (inden for de foregående 10 dage) aspirin (>325 mg/d (maksimal trombocythæmmende dosis)) eller dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.
8. Patienter, som har haft trombose eller emboli inden for de foregående 6 måneder, inklusive cerebrovaskulære hændelser (forbigående iskæmisk anfald, hjerneblødning og cerebral infraction) og lungeemboli.
9. Patienter med ukontrolleret hjertesygdom eller relevante symptomer, f.eks. (1) hjertesvigt med NYHA > 2 (bilag 5) eller UCG, der viser LVEF 450ms (mandligt); QTc > 470ms(kvinde) (QTc beregnes af Fridericia-loven; hvis QTc er unormalt, kan det måles kontinuerligt 3 gange med et interval på 2 minutter, idet der tages gennemsnittet).
10. Patienter med hypertension ukontrolleret af lægemiddel eller behandling (SBP≥140 mmHg eller DBP≥90 mmHg) (baseret på≥2 målinger og med gennemsnit); eller patienter med en historie med hypertensiv nødsituation eller hypertensiv encefalopati.
11. Patienter, der har alvorlige vaskulære sygdomme (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller med nylig perifer arteriel trombose) inden for de foregående 6 måneder.
12. Patienter med svære, uhelede eller åbne sår og aktive sår eller ubehandlede frakturer.
13. Patienter, der har fået en større operation (undtagen diagnose) inden for de foregående 4 uger, eller som forventes at få en større operation i forsøgsperioden.
14. Patienter, der ikke er i stand til at sluge tabletter, eller med malabsorptionssyndrom eller en hvilken som helst tilstand, der kan påvirke gastrointestinal absorption.
15. Patienter med aeroperitoneum, der ikke kan forklares ved punktering eller nylig operation.
16. Patienter med hjernemetastaser før eller på nuværende tidspunkt
17. Patienter, der lider af ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder, men ikke begrænset til: diabetes, hypertension, lungefibrose, akut lungesygdom, interstitiel lungesygdom, cirrhose, angina og svær arytmi.
18. Patienter, der lider af interstitiel lungebetændelse eller ILD, eller med en historie med interstitiel lungebetændelse eller ILD, der kræver hormonbehandling, eller med anden lungefibrose, organisk lungebetændelse (f.eks. obliterativ bronchiolitis), pneumokoniose, lægemiddelinduceret lungebetændelse og idiopatisk pneumoni, der kan interfereumoni diagnose og håndtering af immunrelateret pulmonal toksicitet; eller patienter med CT-billede, der indikerer aktiv lungebetændelse eller alvorligt nedsat lungefunktion under screening. Strålingslungebetændelse er acceptabel i strålingsområdet. Patienter med aktiv tuberkulose vil blive udelukket.
19. Patienter, der lider af aktiv autoimmun sygdom eller med en historie med autoimmun sygdom, der kan opstå igen (herunder, men ikke begrænset til: autoimmun hepatitis, interstitiel lungebetændelse, uveitis, enteritis, hypofysitis, vaskulitis, nefritis, hyperthyroidisme og hypothyroidisme [patienter kun kontrolleret af hormonudskiftning terapi er acceptable]) vil blive udelukket; patienter med dermatose, der ikke kræver systemisk behandling, inklusive vitiligo, psoriasis og alopeci, er acceptable; patienter vinder T1DM styret af insulinbehandling, eller patienter med fuldstændigt lindret astma hos børn, der ikke kræver indgreb i voksenalderen, er acceptable; patienter med astma, der kræver bronkodilatatorintervention, vil blive udelukket.
20. Patienter, der fik immunsuppressiv medicin eller systemisk hormonbehandling for at opnå immunsuppression (prednison >10 mg/d eller hormoner med tilsvarende virkning) inden for de foregående 14 dage.
21. Patienter, som fik en stærk CYP3A4/CYP2C19-inducer, inklusive rifampin (og dets analoger) og hypericum perforatum eller en stærk CYP3A4/CYP2C19-hæmmer inden for de foregående 14 dage.
22. Patienter, der har en historie med svær allergi over for ethvert monoklonalt antistof eller anti-angiogene målrettede lægemidler.
23. Patienter, som havde alvorlig infektion inden for de foregående 4 uger, inklusive, men ikke begrænset til: infektion, bakteriemi og komplikationer af svær lungebetændelse, der resulterede i hospitalsindlæggelse; eller patienter, der har modtaget terapeutiske antibiotika oralt eller intravenøst ​​inden for de foregående 2 uger (profylaktisk brug af antibiotika [f.eks. forebyggelse af urinvejsinfektion eller forværring af KOL] er acceptabel).
24. Patienter med medfødt eller erhvervet immundefekt (f.eks. patienter inficeret med HIV)
25. Patienter, der tidligere har modtaget anti-PD-1-behandling eller andre immunterapier rettet mod PD-1/PD-L1 eller tyrosinkinasehæmmerbehandling.
26. Palliativ strålebehandling af ikke-mål-læsioner for at kontrollere symptomer er acceptabel, men bør afsluttes mindst 2 uger før med bivirkninger, der ikke genoprettes til ≤CTCAE grad 1
27. Patienter, der modtog svækket levende vaccine inden for de forudgående 28 dage, eller som forventes at modtage vaccinen under sintilimab-behandling eller inden for 60 dage efter den sidste dosis sintilimab.
28. Patienter, som modtog antitumor cytotoksisk kemoterapi, bioterapi (f.eks. monoklonalt antistof), immunterapi (f.eks. IL-2 eller interferon) eller andre forsøgslægemidler inden for 4 uger før registrering.
29. Patienter med andre faktorer, der kan påvirke resultaterne eller føre til abstinenser (bedømt af forskeren), herunder alkoholmisbrug, stofmisbrug, anden alvorlig sygdom (herunder psykisk sygdom), der kræver kombineret behandling, signifikant unormalt laboratorietestindeks og familie- eller samfundsfaktorer som kan påvirke patientsikkerheden.

30. Patienter, der tidligere har modtaget antitumorbehandling og tidligere toksicitet, er ikke kommet sig til CTCAE grad 0-1, bortset fra følgende tilstande:

    1. alopeci;
    2. hyperpigmentering;
    3. perifer neurotoksicitet genvundet til < CTCAE grad 2;
    4. langtidstoksicitet forårsaget af strålebehandling kan ikke genoprettes (bedømt af forskeren).
31. Patienter, der har aktiv tuberkulose (TB) og modtager anti-TB-terapi, eller som modtog anti-TB-terapi inden for 1 år før screening.
32. Patienter, der er gravide eller ammende. -