Anlotinib em combinação com PD1 com gemcitabina mais (+) cisplatina para câncer de vias biliares irressecável ou metastático

Critério de inclusão:

1. Pacientes que são voluntários e assinam um documento de consentimento informado.
2. Idade entre 18-70 anos (incluindo 18 e 70), sem preferência de gênero.
3. Sobrevida esperada ≥ 12 semanas
4. Status de desempenho ECOG 0 ou 1 dentro de 7 dias antes da primeira dose.
5. Em mulheres em idade fértil, o teste de gravidez deve ser negativo até 28 dias antes do registro, e a contracepção eficaz durante o período de tratamento deve ser adotada até 60 dias após a última dose. Neste estudo, mulheres em idade reprodutiva são definidas como mulheres sexualmente maduras com: 1) sem história de histerectomia ou ovariectomia bilateral; 2) menopausa natural < 24 meses contínuos (amenorreia após o tratamento do câncer não impede a fertilidade) (ou seja, ter menstruação a qualquer momento nos 24 meses anteriores contínuos); esposas de indivíduos do sexo masculino em idade reprodutiva também devem seguir os requisitos contraceptivos acima.

6. Função adequada dos órgãos.

   Exame de sangue (sem transfusão de sangue, sem uso de G-CSF e sem medicação para correção nos 14 dias anteriores à triagem):

   1. contagem de neutrófilos ≥ 1,5×109/L
   2. plaquetas ≥ 75×109/L

   3. hemoglobina ≥ 90g/L

      Teste bioquímico (sem transfusão de albumina nos 14 dias anteriores à triagem):

   4. creatinina sérica ≤ 1,5× limite superior normal (LSN), ou depuração de creatinina > 50 mL/min;
   5. bilirrubina total ≤ 1,5×LSN (bilirrubina total ≤ 3× LSN em pacientes com síndrome de Gilbert);
   6. AST e ALT ≤ 2,5× LSN; para pacientes com metástases hepáticas, AST e ALT ≤ 5× LSN;
   7. INR ≤ 2,3 ou tempo de protrombina (TP) excedendo a faixa de controle normal ≤ 6 segundos;

   8. proteína na urina < 2+ (se proteína na urina ≥ 2+, a quantificação da proteína na urina de 24 horas pode ser considerada, e se a quantificação da proteína na urina de 24 horas < 1,0 g, o paciente pode ser incluído).

      Função cardíaca:

   9. NYHA < grau 3;
   10. LCEF ≥ 50%;
7. Em pacientes com infecção ativa por HBV: HBV-DNA deve < 500 UI/mL (se medido por cópia/ml, HBV-DNA deve
8. Os pacientes deveriam apresentar estado nutricional adequado, ou seja, IMC ≥ 18 kg/m2, peso ≥ 40 kg e albumina ≥ 3,0 g/dL.
9. Diagnóstico histologicamente e/ou citologicamente confirmado de colangiocarcinoma local avançado ou metastático (incluindo colangiocarcinoma intra-hepático, colangiocarcinoma extra-hepático e carcinoma da vesícula biliar), que é incurável e irressecável.
10. Tendo pelo menos um local de lesão mensurável (RECIST versão 1.1). A lesão alvo da progressão do tumor dentro da área previamente submetida a radiação ou tratada localmente pode ser considerada como mensurável.

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer uma das seguintes condições serão excluídos do estudo:

1. Os pacientes que receberam tratamento sistêmico anteriormente para colangiocarcinoma metastático ou irressecável avançado serão excluídos. A terapia neoadjuvante ou adjuvante é aceitável se o tratamento for concluído pelo menos 6 meses antes da randomização e não mostrar progressão.
2. Pacientes sofrendo de outras neoplasias ativas dentro de 5 anos ou coexistindo com colangiocarcinoma, exceto neoplasias localizadas adequadamente tratadas, incluindo, entre outras: câncer de pele basocelular ou escamoso, câncer de bexiga superficial, câncer de próstata in situ, câncer cervical in situ e em câncer de mama situ.
3. Pacientes que estão se preparando ou foram submetidos anteriormente a transplante de órgãos ou medula óssea alogênica.
4. Pacientes com ascite moderada ou grave sintomática que requerem paracentese e drenagem (exceto pacientes com imagem mostrando ascite leve, mas sem sintomas clínicos); ou pacientes com derrame pleural ou pericárdico descontrolado ou moderado e grave.
5. Pacientes com histórico de hemorragia gastrointestinal nos últimos 6 meses ou tendência hemorrágica gastrointestinal, por exemplo, varizes esofagogástricas com risco de hemorragia, úlcera péptica ativa, sangue oculto nas fezes continuamente positivo (se o sangue oculto nas fezes for positivo no início do estudo, o reexame pode ser considerado; se o reexame ainda for positivo, a esofagogastroduodenoscopia (EGD) deve ser considerada; se a EGD indicar varizes esofagogástricas com risco de hemorragia, o paciente será excluído).
6. Pacientes com tendência hemorrágica hereditária ou adquirida (por exemplo, disfunção da coagulação) ou trombofilia, por exemplo, pacientes hemofílicos; ou pacientes que estão recebendo atualmente ou receberam recentemente (nos 10 dias anteriores) anticoagulantes em dose total ou agentes trombolíticos por via oral ou por injeção para fins terapêuticos (uso profilático de aspirina em baixa dose ou heparina de baixo peso molecular é aceitável).
7. Pacientes que estão recebendo ou receberam recentemente (nos 10 dias anteriores) aspirina (>325 mg/d (dose antiplaquetária máxima)) ou dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.
8. Pacientes com histórico de trombose ou embolia nos últimos 6 meses, incluindo eventos cerebrovasculares (ataque isquêmico transitório, hemorragia cerebral e infarto cerebral) e embolia pulmonar.
9. Pacientes com cardiopatia não controlada ou sintomas relevantes, por exemplo, (1) insuficiência cardíaca com NYHA > 2 (Apêndice 5) ou UCG apresentando FEVE 450ms (masculino); QTc > 470ms(feminino) (o QTc é calculado pela lei de Fridericia; se o QTc for anormal, pode ser medido continuamente 3 vezes com um intervalo de 2 minutos, tomando a média).
10. Pacientes com hipertensão não controlada por medicamento ou tratamento (PAS≥140 mmHg ou PAD≥90 mmHg) (com base em≥2 medições e tomada de média); ou pacientes com história de emergência hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.
11. Pacientes com doenças vasculares graves (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparo cirúrgico ou com trombose arterial periférica recente) nos últimos 6 meses.
12. Pacientes com feridas graves, não cicatrizadas ou abertas e úlceras ativas ou fraturas não tratadas.
13. Pacientes que receberam cirurgia de grande porte (exceto diagnóstico) nas 4 semanas anteriores ou que devem receber cirurgia de grande porte durante o período experimental.
14. Pacientes incapazes de engolir comprimidos, ou com síndrome de má absorção ou qualquer condição que possa afetar a absorção gastrointestinal.
15. Pacientes com aeroperitônio que não pode ser explicado por punção ou cirurgia recente.
16. Pacientes com metástases cerebrais antes ou no presente
17. Pacientes que sofrem de doenças sistêmicas não controladas, incluindo, entre outras: diabetes, hipertensão, fibrose pulmonar, doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial, cirrose, angina e arritmia grave.
18. Pacientes que sofrem de pneumonia intersticial ou DPI, ou com história de pneumonia intersticial ou DPI que requerem terapia hormonal, ou com outra fibrose pulmonar, pneumonia orgânica (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumoconiose, pneumonia induzida por drogas e pneumonia idiopática que podem interferir com o diagnóstico e tratamento de toxicidade pulmonar relacionada ao sistema imunológico; ou pacientes com imagem de TC indicando pneumonia ativa ou função pulmonar gravemente prejudicada durante a triagem. A pneumonia por radiação é aceitável no campo de radiação. Pacientes com tuberculose ativa serão excluídos.
19. Pacientes que sofrem de doença autoimune ativa ou com histórico de doença autoimune que pode recorrer (incluindo, mas não limitado a: hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo e hipotireoidismo [pacientes controlados apenas por reposição hormonal terapia são aceitáveis]) serão excluídos; pacientes com dermatoses que não requerem tratamento sistêmico, incluindo vitiligo, psoríase e alopecia, são aceitáveis; pacientes vencem DM1 controlados por terapia com insulina, ou pacientes com asma infantil completamente aliviada que não requerem intervenção na idade adulta são aceitáveis; pacientes com asma que requerem intervenção broncodilatadora serão excluídos.
20. Pacientes que receberam drogas imunossupressoras ou terapia hormonal sistêmica para obter imunossupressão (prednisona>10mg/dia ou hormônios de efeito equivalente) nos 14 dias anteriores.
21. Doentes que receberam um forte indutor do CYP3A4/CYP2C19, incluindo rifampicina (e seus análogos) e hypericum perforatum ou um forte inibidor do CYP3A4/CYP2C19 nos 14 dias anteriores.
22. Pacientes com histórico de alergia grave a qualquer anticorpo monoclonal ou drogas antiangiogênicas direcionadas.
23. Pacientes que tiveram infecção grave nas 4 semanas anteriores, incluindo, mas não se limitando a: infecção, bacteremia e complicações de pneumonia grave resultando em hospitalização; ou pacientes que receberam antibióticos terapêuticos por via oral ou intravenosa nas 2 semanas anteriores (o uso profilático de antibióticos [por exemplo, prevenção de infecção do trato urinário ou exacerbação da DPOC] é aceitável).
24. Pacientes com imunodeficiência inata ou adquirida (por exemplo, pacientes infectados com HIV)
25. Pacientes que receberam anteriormente terapia anti-PD-1 ou outras imunoterapias direcionadas a PD-1/PD-L1 ou terapia com inibidor de tirosina quinase.
26. A radioterapia paliativa para lesões não-alvo para controlar os sintomas é aceitável, mas deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes com eventos adversos que não se recuperam para ≤CTCAE grau 1
27. Pacientes que receberam vacina viva atenuada nos 28 dias anteriores, ou que devem receber a vacina durante o tratamento com sintilimabe ou dentro de 60 dias após a última dose de sintilimabe.
28. Pacientes que receberam quimioterapia citotóxica antitumoral, bioterapia (por exemplo, anticorpo monoclonal), imunoterapia (por exemplo, IL-2 ou interferon) ou outros medicamentos em investigação dentro de 4 semanas antes do registro.
29. Pacientes com outros fatores que podem afetar os resultados ou levar à abstinência (julgados pelo pesquisador), incluindo abuso de álcool, abuso de drogas, outra doença grave (incluindo doença mental) que requer tratamento combinado, índice de teste laboratorial significativamente anormal e fatores familiares ou sociais que podem afetar a segurança do paciente.

30. Pacientes que receberam terapia antitumoral anteriormente e toxicidade anterior não se recuperaram para CTCAE grau 0-1, além das seguintes condições:

    1. alopecia;
    2. hiperpigmentação;
    3. neurotoxicidade periférica recuperada para < CTCAE grau 2;
    4. a toxicidade a longo prazo causada pela radioterapia não pode ser recuperada (a julgar pelo pesquisador).
31. Pacientes com tuberculose ativa (TB) e recebendo terapia anti-TB, ou que receberam terapia anti-TB dentro de 1 ano antes da triagem.
32. Pacientes grávidas ou lactantes. -