Anlotinib i kombinasjon med PD1 med gemcitabin pluss(+)cisplatin for inoperabel eller metastatisk galleveiskreft

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter som er frivillige og signerer et informert samtykkedokument.
2. Alder mellom 18-70 år (inkludert 18 og 70), ingen kjønnspreferanse.
3. Forventet overlevelse ≥ 12 uker
4. ECOG-ytelsesstatus 0 eller 1 innen 7 dager før første dose.
5. Hos kvinner i fertil alder bør graviditetstesten være negativ innen 28 dager før registrering, og effektiv prevensjon i behandlingsperioden bør tas i bruk innen 60 dager etter siste dose. I denne studien er kvinner i fertil alder definert som kjønnsmodne kvinner med: 1) ingen historie med hysterektomi eller bilateral ovariektomi; 2) naturlig overgangsalder < sammenhengende 24 måneder (amenoré etter kreftbehandling utelukker ikke fertilitet) (dvs. ha menstruasjon når som helst innen foregående sammenhengende 24 måneder); kvinnelige ektefeller til mannlige forsøkspersoner som er i fertil alder bør også følge ovennevnte prevensjonskrav.

6. Tilstrekkelig organfunksjon.

   Blodprøve (ingen blodoverføring, ingen bruk av G-CSF og ingen medisiner for korreksjon innen 14 dager før screening):

   1. nøytrofiltall ≥ 1,5×109/L
   2. blodplater ≥ 75×109/L

   3. hemoglobin ≥ 90 g/l

      Biokjemisk test (ingen albumintransfusjon innen 14 dager før screening):

   4. serumkreatinin ≤ 1,5× øvre normalgrense (ULN), eller kreatininclearance > 50 ml/min;
   5. total bilirubin ≤ 1,5 × ULN (total bilirubin ≤ 3 × ULN hos pasienter med Gilbert syndrom);
   6. AST og ALT ≤ 2,5 × ULN; for pasienter med levermetastaser, ASAT og ALAT ≤ 5× ULN;
   7. INR ≤ 2,3 eller protrombintid (PT) som overskrider normalt kontrollområde ≤ 6 sekunder;

   8. urinprotein < 2+ (hvis urinprotein ≥ 2+, kan 24-timers urinproteinkvantifisering vurderes, og hvis 24-timers urinproteinkvantifisering < 1,0 g, kan pasienten inkluderes).

      Hjertefunksjon:

   9. NYHA < grad 3;
   10. LCEF ≥ 50 %;
7. Hos pasienter med aktiv HBV-infeksjon: HBV-DNA bør < 500 IE/ml (hvis målt med kopi/ml, bør HBV-DNA
8. Pasienter bør ha tilstrekkelig ernæringstilstand, dvs. BMI ≥ 18 kg/m2, vekt ≥ 40 kg og albumin ≥ 3,0 g/dL.
9. Histologisk og/eller cytologisk bekreftet diagnose av lokalt avansert eller metastatisk kolangiokarsinom (inkludert intrahepatisk kolangiokarsinom, ekstrahepatisk kolangiokarsinom og galleblærekarsinom), som er uhelbredelig og ikke-opererbart.
10. Å ha minst ett sted med målbar lesjon (RECIST versjon 1.1). Mållesjon av tumorprogresjon innenfor tidligere strålingsarkivert eller lokalt behandlet område kan betraktes som målbare.

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende betingelser vil bli ekskludert fra studien:

1. Pasienter som tidligere har fått systemisk behandling for avansert inoperabelt eller metastatisk kolangiokarsinom vil bli ekskludert. Neoadjuvant eller adjuvant terapi er akseptabelt hvis behandlingen er fullført minst 6 måneder før randomisering og viser ingen progresjon.
2. Pasienter som lider av andre aktive maligniteter innen 5 år eller sameksisterer med kolangiokarsinom, bortsett fra tilstrekkelig behandlede lokaliserte neoplasmer, inkludert, men ikke begrenset til: basalcelle- eller plateepitelkreft, overfladisk blærekreft, in situ prostatakreft, in situ livmorhalskreft, og i situ brystkreft.
3. Pasienter som forbereder seg på eller tidligere har gjennomgått organ- eller allogen benmargstransplantasjon.
4. Pasienter med symptomatisk moderat eller alvorlig ascites som krever paracentese og drenering (unntatt pasienter med bildediagnostikk som viser mild ascites, men ingen kliniske symptomer); eller pasienter med ukontrollert eller moderat og alvorlig pleural eller perikardiell effusjon.
5. Pasienter som har en historie med gastrointestinal blødning i løpet av de foregående 6 månedene eller gastrointestinal blødningstendens, f.eks. esophagogastric varicer med risiko for blødning, aktivt magesår, fekalt okkult blod er kontinuerlig positivt (hvis fekalt okkult blod er positivt ved baseline, vurderes; hvis reundersøkelse fortsatt er positiv, bør esophagogastroduodenoscopy (EGD) vurderes; hvis EGD indikerer esophagogastric varicer med risiko for blødning, vil pasienten bli ekskludert).
6. Pasienter med arvelig eller ervervet blødningstendens (f.eks. koagulasjonsdysfunksjon) eller trombofili, f.eks. hemofilipasienter; eller pasienter som for øyeblikket mottar eller nylig har mottatt (i løpet av de foregående 10 dagene) fulldose antikoagulerende eller trombolytiske midler oralt eller ved injeksjon for terapeutiske formål (profylaktisk bruk av lavdose aspirin eller lavmolekylært heparin er akseptabelt).
7. Pasienter som får eller nylig har fått (i løpet av de siste 10 dagene) aspirin (>325 mg/d (maksimal antiplatedose)) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol.
8. Pasienter som har hatt trombose eller emboli i løpet av de foregående 6 måneder, inkludert cerebrovaskulære hendelser (forbigående iskemisk anfall, hjerneblødning og cerebral infraksjon) og lungeemboli.
9. Pasienter med ukontrollert hjertesykdom eller relevante symptomer, f.eks. (1) hjertesvikt med NYHA > 2 (vedlegg 5) eller UCG som viser LVEF 450ms (mann); QTc > 470ms(kvinne) (QTc beregnes av Fridericia-loven; hvis QTc er unormalt, kan det måles kontinuerlig 3 ganger med et intervall på 2 minutter, med gjennomsnittet).
10. Pasienter med hypertensjon ukontrollert av medikament eller behandling (SBP≥140 mmHg eller DBP≥90 mmHg) (basert på≥2 målinger og gjennomsnittlig); eller pasienter med en historie med hypertensiv nødsituasjon eller hypertensiv encefalopati.
11. Pasienter som har alvorlige vaskulære sykdommer (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) i løpet av de foregående 6 måneder.
12. Pasienter med alvorlige, uhelte eller åpne sår, og aktive sår eller ubehandlede brudd.
13. Pasienter som har fått større operasjon (unntatt diagnose) i løpet av de foregående 4 uker, eller som forventes å få større operasjon i løpet av prøveperioden.
14. Pasienter som ikke er i stand til å svelge tabletter, eller med malabsorpsjonssyndrom eller andre tilstander som kan påvirke gastrointestinal absorpsjon.
15. Pasienter med aeroperitoneum som ikke kan forklares med punktering eller nylig operasjon.
16. Pasienter med hjernemetastaser før eller nå
17. Pasienter som lider av ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til: diabetes, hypertensjon, lungefibrose, akutt lungesykdom, interstitiell lungesykdom, cirrhose, angina og alvorlig arytmi.
18. Pasienter som lider av interstitiell lungebetennelse eller ILD, eller med en historie med interstitiell lungebetennelse eller ILD som krever hormonbehandling, eller med annen lungefibrose, organisk lungebetennelse (f.eks. obliterativ bronkiolitt), pneumokoniose, medikamentindusert lungebetennelse og idiopatisk pneumoni som kan interfereumonia diagnose og behandling av immunrelatert lungetoksisitet; eller pasienter med CT-bilde som indikerer aktiv lungebetennelse eller alvorlig nedsatt lungefunksjon under screening. Strålingslungebetennelse er akseptabelt i strålingsfeltet. Pasienter med aktiv tuberkulose vil bli ekskludert.
19. Pasienter som lider av aktiv autoimmun sykdom eller med en historie med autoimmun sykdom som kan gjenta seg (inkludert, men ikke begrenset til: autoimmun hepatitt, interstitiell lungebetennelse, uveitt, enteritt, hypofysitt, vaskulitt, nefritt, hypertyreose og hypotyreose [pasienter som kun kontrolleres av hormonerstatning) terapi er akseptabelt]) vil bli ekskludert; pasienter med dermatose som ikke krever systemisk behandling, inkludert vitiligo, psoriasis og alopecia, er akseptable; pasienter vinner T1DM kontrollert av insulinbehandling, eller pasienter med fullstendig lindret barneastma som ikke krever intervensjon i voksen alder er akseptable; Pasienter med astma som trenger bronkodilatatorintervensjon vil bli ekskludert.
20. Pasienter som fikk immunsuppressivt legemiddel eller systemisk hormonbehandling for å oppnå immunsuppresjon (prednison > 10 mg/d eller hormoner med tilsvarende effekt) innen de foregående 14 dagene.
21. Pasienter som fikk sterk CYP3A4/CYP2C19-induktor inkludert rifampin (og dets analoger) og hypericum perforatum eller sterk CYP3A4/CYP2C19-hemmer i løpet av de foregående 14 dagene.
22. Pasienter som har en historie med alvorlige allergier mot ethvert monoklonalt antistoff eller anti-angiogene målrettede legemidler.
23. Pasienter som hadde alvorlig infeksjon i løpet av de siste 4 ukene inkludert, men ikke begrenset til: infeksjon, bakteriemi og komplikasjoner av alvorlig lungebetennelse som resulterte i sykehusinnleggelse; eller pasienter som fikk terapeutiske antibiotika oralt eller intravenøst ​​i løpet av de foregående 2 ukene (profylaktisk bruk av antibiotika [f.eks. forebygging av urinveisinfeksjon eller forverring av KOLS] er akseptabelt).
24. Pasienter med medfødt eller ervervet immunsvikt (f.eks. pasienter infisert med HIV)
25. Pasienter som tidligere har mottatt anti-PD-1-behandling eller andre immunterapier rettet mot PD-1/PD-L1, eller behandling med tyrosinkinasehemmere.
26. Palliativ strålebehandling for ikke-mållesjoner for å kontrollere symptomer er akseptabelt, men bør fullføres minst 2 uker før med bivirkninger som ikke gjenoppretter seg til ≤CTCAE grad 1
27. Pasienter som fikk svekket levende vaksine innen de foregående 28 dagene, eller som forventes å få vaksinen under behandling med sintilimab eller innen 60 dager etter siste dose av sintilimab.
28. Pasienter som mottok anti-tumor cytotoksisk kjemoterapi, bioterapi (f.eks. monoklonalt antistoff), immunterapi (f.eks. IL-2 eller interferon) eller andre undersøkelsesmedisiner innen 4 uker før registrering.
29. Pasienter med andre faktorer som kan påvirke resultatene eller føre til abstinens (bedømt av forskeren), inkludert alkoholmisbruk, narkotikamisbruk, annen alvorlig sykdom (inkludert psykisk sykdom) som krever kombinert behandling, betydelig unormal laboratorietestindeks og familie- eller samfunnsfaktorer som kan påvirke pasientsikkerheten.

30. Pasienter som tidligere har mottatt antitumorbehandling og tidligere toksisitet har ikke kommet seg til CTCAE grad 0-1, bortsett fra følgende tilstander:

    1. alopecia;
    2. hyperpigmentering;
    3. perifer nevrotoksisitet gjenvunnet til < CTCAE grad 2;
    4. langsiktig toksisitet forårsaket av strålebehandling kan ikke gjenopprettes (bedømt av forskeren).
31. Pasienter som har aktiv tuberkulose (TB) og får anti-TB-behandling, eller som mottok anti-TB-behandling innen 1 år før screening.
32. Pasienter som er gravide eller ammende. -