Anlotinib i kombination med PD1 med gemcitabin plus(+)cisplatin för inoperabel eller metastaserad gallvägscancer

Inklusionskriterier:

1. Patienter som är frivilliga och undertecknar ett informerat samtycke.
2. Ålder mellan 18-70 år (inklusive 18 och 70), ingen könsföreställning.
3. Förväntad överlevnad ≥ 12 veckor
4. ECOG-prestandastatus 0 eller 1 inom 7 dagar före den första dosen.
5. Hos kvinnor i fertil ålder bör graviditetstestet vara negativt inom 28 dagar före registrering och effektiv preventivmetod under behandlingsperioden bör användas inom 60 dagar efter den sista dosen. I detta försök definieras kvinnor i fertil ålder som sexuellt mogna kvinnor med: 1) ingen historia av hysterektomi eller bilateral ovariektomi; 2) naturlig klimakteriet < sammanhängande 24 månader (amenorré efter cancerbehandling utesluter inte fertilitet) (d.v.s. ha menstruation när som helst under föregående sammanhängande 24 månader); kvinnliga makar till manliga försökspersoner som är i fertil ålder bör också följa ovanstående preventivmedelskrav.

6. Tillräcklig organfunktion.

   Blodprov (ingen blodtransfusion, ingen användning av G-CSF och ingen medicin för korrigering inom 14 dagar före screening):

   1. neutrofilantal ≥ 1,5×109/L
   2. trombocyter ≥ 75×109/L

   3. hemoglobin ≥ 90g/L

      Biokemiskt test (ingen albumintransfusion inom 14 dagar före screening):

   4. serumkreatinin ≤ 1,5× övre normalgräns (ULN), eller kreatininclearance > 50 ml/min;
   5. totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN (totalt bilirubin ≤ 3 × ULN hos patienter med Gilberts syndrom);
   6. AST och ALAT ≤ 2,5 × ULN; för patienter med levermetastaser, ASAT och ALAT ≤ 5× ULN;
   7. INR ≤ 2,3 eller protrombintid (PT) som överskrider normalt kontrollområde ≤ 6 sekunder;

   8. urinprotein < 2+ (om urinprotein ≥ 2+, kan 24-timmars urinproteinkvantifiering övervägas, och om 24-timmars urinproteinkvantifiering < 1,0 g kan patienten inkluderas).

      Hjärtfunktion:

   9. NYHA < årskurs 3;
   10. LCEF ≥ 50 %;
7. Hos patienter med aktiv HBV-infektion: HBV-DNA bör < 500 IE/ml (om mätt med kopia/ml, bör HBV-DNA
8. Patienter bör ha adekvat näringstillstånd, dvs BMI ≥ 18 kg/m2, vikt ≥ 40 kg och albumin ≥ 3,0 g/dL.
9. Histologiskt och/eller cytologiskt bekräftad diagnos av lokalt avancerat eller metastaserande kolangiokarcinom (inklusive intrahepatiskt kolangiokarcinom, extrahepatiskt kolangiokarcinom och gallblåsakarcinom), som är obotligt och ooperbart.
10. Att ha minst ett ställe för mätbar lesion (RECIST version 1.1). Målskada av tumörprogression inom tidigare strålningsarkiverat eller lokalt behandlat område kan anses vara mätbart.

Exklusions kriterier:

Patienter som uppfyller något av följande villkor kommer att uteslutas från prövningen:

1. Patienter som tidigare fått systemisk behandling för framskridet inoperabelt eller metastaserande kolangiokarcinom kommer att exkluderas. Neoadjuvant eller adjuvant terapi är acceptabelt om behandlingen är avslutad minst 6 månader före randomiseringen och inte visar någon progression.
2. Patienter som lider av andra aktiva maligniteter inom 5 år eller samexisterar med kolangiokarcinom, förutom adekvat behandlade lokaliserade neoplasmer inklusive, men inte begränsat till: hudcancer i basalceller eller skivepitelceller, ytlig blåscancer, in situ prostatacancer, in situ livmoderhalscancer och i situ bröstcancer.
3. Patienter som förbereder sig för eller tidigare har genomgått organ- eller allogen benmärgstransplantation.
4. Patienter med symtomatisk måttlig eller svår ascites som kräver paracentes och dränering (förutom patienter med bildbehandling som visar mild ascites men inga kliniska symtom); eller patienter med okontrollerad eller måttlig och svår pleural eller perikardiell effusion.
5. Patienter som har haft gastrointestinala blödningar i anamnesen under de föregående 6 månaderna eller gastrointestinala blödningarstendenser, t.ex. esofagogastriska varicer med risk för blödning, aktivt magsår, fekalt ockult blod är kontinuerligt positivt (om fekalt ockult blod är positivt vid baslinjen, övervägas; om omundersökning fortfarande är positiv bör esophagogastroduodenoskopi (EGD) övervägas; om EGD indikerar esofagogastriska varicer med risk för blödning, kommer patienten att uteslutas).
6. Patienter med ärftlig eller förvärvad blödningstendens (t.ex. koagulationsdysfunktion) eller trombofili, t.ex. hemofilipatienter; eller patienter som för närvarande får eller nyligen fått (inom de föregående 10 dagarna) fulldos av antikoagulantia eller trombolytiska medel oralt eller genom injektion för terapeutiska ändamål (profylaktisk användning av lågdos aspirin eller lågmolekylärt heparin är acceptabelt).
7. Patienter som får eller nyligen fått (inom de föregående 10 dagarna) acetylsalicylsyra (>325 mg/d (maximal trombocythämmande dos)) eller dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol.
8. Patienter som har haft trombos eller emboli i anamnesen inom de föregående 6 månaderna, inklusive cerebrovaskulära händelser (övergående ischemisk attack, hjärnblödning och hjärninfraktioner) och lungemboli.
9. Patienter med okontrollerad hjärtsjukdom eller relevanta symtom, t.ex. (1) hjärtsvikt med NYHA > 2 (bilaga 5) eller UCG som visar LVEF 450ms (man); QTc > 470ms(hona) (QTc beräknas enligt Fridericias lag; om QTc är onormalt kan det mätas kontinuerligt 3 gånger med ett intervall på 2 minuter, med genomsnittet).
10. Patienter med hypertoni okontrollerad av läkemedel eller behandling (SBP≥140 mmHg eller DBP≥90 mmHg) (baserat på≥2 mätningar och med ett genomsnitt); eller patienter med en historia av hypertensiv akut eller hypertensiv encefalopati.
11. Patienter som har allvarliga kärlsjukdomar (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller som nyligen har haft perifer arteriell trombos) inom de föregående 6 månaderna.
12. Patienter med svåra, oläkta eller öppna sår och aktiva sår eller obehandlade frakturer.
13. Patienter som genomgått större operation (förutom diagnos) inom de föregående 4 veckorna, eller som förväntas genomgå större operationer under försöksperioden.
14. Patienter som inte kan svälja tabletter, eller med malabsorptionssyndrom eller något tillstånd som kan påverka gastrointestinal absorption.
15. Patienter med aeroperitoneum som inte kan förklaras med punktering eller nyligen genomförd operation.
16. Patienter med hjärnmetastaser tidigare eller för närvarande
17. Patienter som lider av okontrollerade systemiska sjukdomar inklusive, men inte begränsat till: diabetes, hypertoni, lungfibros, akut lungsjukdom, interstitiell lungsjukdom, cirros, angina och svår arytmi.
18. Patienter som lider av interstitiell lunginflammation eller ILD, eller med en historia av interstitiell lunginflammation eller ILD som kräver hormonbehandling, eller med annan lungfibros, organisk lunginflammation (t.ex. obliterativ bronkiolit), pneumokonios, läkemedelsinducerad lunginflammation och idiopatisk pneumoni som kan interferera med pneumoni. diagnos och hantering av immunrelaterad lungtoxicitet; eller patienter med CT-bild som indikerar aktiv lunginflammation eller allvarligt nedsatt lungfunktion under screening. Strålningslunginflammation är acceptabelt inom strålningsområdet. Patienter med aktiv tuberkulos kommer att uteslutas.
19. Patienter som lider av aktiv autoimmun sjukdom eller med en historia av autoimmun sjukdom som kan återkomma (inklusive, men inte begränsat till: autoimmun hepatit, interstitiell pneumoni, uveit, enterit, hypofysit, vaskulit, nefrit, hypertyreos och hypotyreos [patienter som endast kontrolleras av hormonersättning terapi är acceptabla]) kommer att uteslutas; patienter med dermatos som inte kräver någon systemisk behandling, inklusive vitiligo, psoriasis och alopeci, är acceptabla; patienter vinner T1DM kontrollerad av insulinterapi, eller patienter med helt lindrad barndomsastma som inte kräver någon intervention i vuxen ålder är acceptabla; patienter med astma som kräver luftrörsvidgande intervention kommer att uteslutas.
20. Patienter som fått immunsuppressiv läkemedel eller systemisk hormonbehandling för att uppnå immunsuppression (prednison >10 mg/d eller hormoner med motsvarande effekt) inom de föregående 14 dagarna.
21. Patienter som fått en stark CYP3A4/CYP2C19-inducerare inklusive rifampin (och dess analoger) och hypericum perforatum eller stark CYP3A4/CYP2C19-hämmare inom de föregående 14 dagarna.
22. Patienter som har en historia av allvarliga allergier mot någon monoklonal antikropp eller anti-angiogena riktade läkemedel.
23. Patienter som hade allvarlig infektion inom de föregående 4 veckorna inklusive, men inte begränsat till: infektion, bakteriemi och komplikationer av svår lunginflammation som resulterade i sjukhusvistelse; eller patienter som fått terapeutiska antibiotika oralt eller intravenöst inom de föregående 2 veckorna (profylaktisk användning av antibiotika [t.ex. förebyggande av urinvägsinfektion eller exacerbation av KOL] är acceptabelt).
24. Patienter med medfödd eller förvärvad immunbrist (t.ex. patienter infekterade med HIV)
25. Patienter som tidigare fått anti-PD-1-terapi eller andra immunterapier riktade mot PD-1/PD-L1, eller tyrosinkinashämmare.
26. Palliativ strålbehandling för icke-målskador för att kontrollera symtomen är acceptabel, men bör avslutas minst 2 veckor innan med biverkningar som inte återhämtar sig till ≤CTCAE grad 1
27. Patienter som fått försvagat levande vaccin inom de föregående 28 dagarna, eller som förväntas få vaccinet under behandling med sintilimab eller inom 60 dagar efter den sista dosen av sintilimab.
28. Patienter som fått antitumör cytotoxisk kemoterapi, bioterapi (t.ex. monoklonal antikropp), immunterapi (t.ex. IL-2 eller interferon) eller andra prövningsläkemedel inom 4 veckor före registrering.
29. Patienter med andra faktorer som kan påverka resultatet eller leda till abstinens (bedömd av forskaren), inklusive alkoholmissbruk, drogmissbruk, annan allvarlig sjukdom (inklusive psykisk sjukdom) som kräver kombinerad behandling, signifikant onormalt laboratorietestindex och familje- eller samhällsfaktorer som kan påverka patientsäkerheten.

30. Patienter som tidigare fått antitumörbehandling och tidigare toxicitet har inte återhämtat sig till CTCAE grad 0-1, bortsett från följande tillstånd:

    1. alopeci;
    2. hyperpigmentering;
    3. perifer neurotoxicitet återställd till < CTCAE grad 2;
    4. långtidstoxicitet orsakad av strålbehandling kan inte återhämta sig (bedömt av forskaren).
31. Patienter som har aktiv tuberkulos (TB) och får anti-TB-terapi, eller som fick anti-TB-terapi inom 1 år före screening.
32. Patienter som är gravida eller ammar. -