Anlotinib in combinatie met PD1 met gemcitabine plus (+) cisplatine voor inoperabele of gemetastaseerde galwegkanker

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die vrijwillig een geïnformeerd toestemmingsdocument ondertekenen.
2. Leeftijd tussen 18-70 jaar (inclusief 18 en 70), geen geslachtsvoorkeur.
3. Verwachte overleving ≥ 12 weken
4. ECOG-prestatiestatus 0 of 1 binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis.
5. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de zwangerschapstest binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie negatief zijn en moet effectieve anticonceptie tijdens de behandelingsperiode worden toegepast binnen 60 dagen na de laatste dosis. In deze studie worden vrouwen in de vruchtbare leeftijd gedefinieerd als geslachtsrijpe vrouwen met: 1) geen voorgeschiedenis van hysterectomie of bilaterale ovariëctomie; 2) natuurlijke menopauze < onafgebroken 24 maanden (amenorroe na kankerbehandeling sluit vruchtbaarheid niet uit) (d.w.z. op enig moment menstrueren binnen de voorgaande ononderbroken 24 maanden); vrouwelijke echtgenoten van mannelijke proefpersonen die in de vruchtbare leeftijd zijn, moeten ook de bovenstaande anticonceptie-eisen volgen.

6. Voldoende orgaanfunctie.

   Bloedonderzoek (geen bloedtransfusie, geen gebruik van G-CSF en geen medicatie voor correctie binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening):

   1. aantal neutrofielen ≥ 1,5×109/L
   2. bloedplaatjes ≥ 75×109/L

   3. hemoglobine ≥ 90g/L

      Biochemische test (geen albuminetransfusie binnen 14 dagen voorafgaand aan screening):

   4. serumcreatinine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), of creatinineklaring > 50 ml/min;
   5. totaal bilirubine ≤ 1,5×ULN (totaal bilirubine ≤ 3× ULN bij patiënten met het syndroom van Gilbert);
   6. AST en ALT ≤ 2,5× ULN; voor patiënten met levermetastasen, ASAT en ALAT ≤ 5 × ULN;
   7. INR ≤ 2,3 of protrombinetijd (PT) die normaal controlebereik overschrijdt ≤ 6 seconden;

   8. urine-eiwit < 2+ (als urine-eiwit ≥ 2+, kan 24-uurs urine-eiwitkwantificatie worden overwogen, en als 24-uurs urine-eiwitkwantificatie < 1,0 g, kan de patiënt worden opgenomen).

      Hartfunctie:

   9. NYHA < graad 3;
   10. LCEF ≥ 50%;
7. Bij patiënten met een actieve HBV-infectie: HBV-DNA moet < 500 IE/ml zijn (indien gemeten met kopie/ml, moet HBV-DNA
8. Patiënten moeten een adequate voedingstoestand hebben, d.w.z. BMI ≥ 18 kg/m2, gewicht ≥ 40 kg en albumine ≥ 3,0 g/dl.
9. Histologisch en/of cytologisch bevestigde diagnose van lokaal gevorderd of gemetastaseerd cholangiocarcinoom (waaronder intrahepatisch cholangiocarcinoom, extrahepatisch cholangiocarcinoom en galblaascarcinoom), dat ongeneeslijk en niet operatief is.
10. Ten minste één locatie met meetbare laesie hebben (RECIST versie 1.1). Doellaesie van tumorprogressie binnen eerder bestraald of lokaal behandeld gebied kan als meetbaar worden beschouwd.

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende voorwaarden voldoen, worden uitgesloten van de studie:

1. Patiënten die eerder een systemische behandeling hebben ondergaan voor gevorderd inoperabel of gemetastaseerd cholangiocarcinoom, worden uitgesloten. Neoadjuvante of adjuvante therapie is acceptabel als de behandeling ten minste 6 maanden voorafgaand aan randomisatie is voltooid en geen progressie vertoont.
2. Patiënten die binnen 5 jaar lijden aan andere actieve maligniteiten of gelijktijdig bestaan ​​met cholangiocarcinoom, behalve adequaat behandelde gelokaliseerde neoplasmata, waaronder, maar niet beperkt tot: basaalcel- of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker, in situ prostaatkanker, in situ baarmoederhalskanker en in situ situ borstkanker.
3. Patiënten die zich voorbereiden op of eerder een orgaan- of allogene beenmergtransplantatie hebben ondergaan.
4. Patiënten met symptomatische matige of ernstige ascites die paracentese en drainage vereisen (behalve patiënten met beeldvorming die milde ascites vertonen maar geen klinische symptomen); of patiënten met ongecontroleerde of matige en ernstige pleurale of pericardiale effusie.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van gastro-intestinale bloedingen in de voorgaande 6 maanden of gastro-intestinale hemorragische neigingen, bijv. slokdarmspataderen met een risico op bloeding, actieve maagzweer, constant positief fecaal occult bloed (als fecaal occult bloed positief is bij baseline, kan heronderzoek worden overwogen). overwogen; als heronderzoek nog steeds positief is, moet esophagogastroduodenoscopie (EGD) worden overwogen; als EGD oesofagogastrische varices met een risico op bloeding aangeeft, wordt de patiënt uitgesloten).
6. Patiënten met erfelijke of verworven bloedingsneiging (bijv. stollingsdisfunctie) of trombofilie, bijv. hemofiliepatiënten; of patiënten die op dit moment of recentelijk (in de voorafgaande 10 dagen) een volledige dosis anticoagulantia of trombolytica, oraal of via injectie, krijgen voor therapeutische doeleinden (profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine of laagmoleculaire heparine is acceptabel).
7. Patiënten die aspirine (>325 mg/dag (maximale antibloedplaatjesdosis)) of dipyridamol, ticlopidine, clopidogrel en cilostazol krijgen of recentelijk (in de voorafgaande 10 dagen) hebben gekregen.
8. Patiënten met een voorgeschiedenis van trombose of embolie in de voorgaande 6 maanden, waaronder cerebrovasculaire voorvallen (transiënte ischemische aanval, hersenbloeding en herseninfarct) en longembolie.
9. Patiënten met hartziekte die niet onder controle is of relevante symptomen, bijv. (1) hartfalen met NYHA > 2 (bijlage 5) of UCG met LVEF 450 ms (mannelijk); QTc > 470 ms (vrouwelijk) (QTc wordt berekend volgens de wet van Fridericia; als QTc abnormaal is, kan het continu 3 keer worden gemeten met een interval van 2 minuten, waarbij het gemiddelde wordt genomen).
10. Patiënten met hypertensie die niet onder controle is met medicijnen of behandeling (SBP≥140 mmHg of DBP≥90 mmHg) (op basis van≥2 metingen en gemiddelde); of patiënten met een voorgeschiedenis van hypertensieve noodsituaties of hypertensieve encefalopathie.
11. Patiënten met ernstige vasculaire aandoeningen (bijv. aorta-aneurysma waarvoor chirurgisch herstel nodig is of met recente perifere arteriële trombose) in de voorafgaande 6 maanden.
12. Patiënten met ernstige, niet-genezende of open wonden en actieve zweren of onbehandelde fracturen.
13. Patiënten die in de voorafgaande 4 weken een grote operatie hebben ondergaan (behalve diagnose) of van wie wordt verwacht dat ze tijdens de proefperiode een grote operatie zullen ondergaan.
14. Patiënten die geen tabletten kunnen slikken, of met het malabsorptiesyndroom of een aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden.
15. Patiënten met aeroperitoneum dat niet kan worden verklaard door een punctie of een recente operatie.
16. Patiënten met hersenmetastasen voor of nu
17. Patiënten die lijden aan ongecontroleerde systemische ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot: diabetes, hypertensie, longfibrose, acute longziekte, interstitiële longziekte, cirrose, angina pectoris en ernstige aritmie.
18. Patiënten die lijden aan interstitiële pneumonie of ILD, of met een voorgeschiedenis van interstitiële pneumonie of ILD waarvoor hormoontherapie nodig is, of met andere longfibrose, organische pneumonie (bijv. diagnose en behandeling van immuungerelateerde longtoxiciteit; of patiënten met een CT-beeld dat wijst op een actieve longontsteking of een ernstig verminderde longfunctie tijdens de screening. Stralingspneumonie is acceptabel in het stralingsveld. Patiënten met actieve tuberculose worden uitgesloten.
19. Patiënten die lijden aan een actieve auto-immuunziekte of met een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren (inclusief, maar niet beperkt tot: auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie en hypothyreoïdie [patiënten die alleen onder controle worden gehouden door hormoonvervanging) therapie is acceptabel]) wordt uitgesloten; patiënten met dermatose die geen systemische behandeling behoeven, waaronder vitiligo, psoriasis en alopecia, zijn aanvaardbaar; patiënten winnen T1DM onder controle door insulinetherapie, of patiënten met volledig verlichte kinderastma waarvoor geen interventie op volwassen leeftijd nodig is, zijn acceptabel; patiënten met astma die een bronchusverwijdende interventie nodig hebben, zullen worden uitgesloten.
20. Patiënten die in de voorgaande 14 dagen een immunosuppressivum of systemische hormoontherapie kregen om immunosuppressie te bereiken (prednison >10 mg/d of hormonen met een gelijkwaardig effect).
21. Patiënten die in de voorgaande 14 dagen een sterke CYP3A4/CYP2C19-inductor hebben gekregen, waaronder rifampicine (en zijn analogen) en hypericum perforatum of een sterke CYP3A4/CYP2C19-remmer.
22. Patiënten met een voorgeschiedenis van ernstige allergieën voor een monoklonaal antilichaam of anti-angiogene gerichte geneesmiddelen.
23. Patiënten die in de voorgaande 4 weken een ernstige infectie hebben gehad, waaronder, maar niet beperkt tot: infectie, bacteriëmie en complicaties van ernstige longontsteking resulterend in ziekenhuisopname; of patiënten die in de voorafgaande 2 weken oraal of intraveneus therapeutische antibiotica hebben gekregen (profylactisch gebruik van antibiotica [bijv. preventie van urineweginfectie of exacerbatie van COPD] is acceptabel).
24. Patiënten met aangeboren of verworven immunodeficiëntie (bijv. patiënten geïnfecteerd met HIV)
25. Patiënten die eerder anti-PD-1-therapie of andere immunotherapie gericht op PD-1/PD-L1 of tyrosinekinaseremmertherapie hebben gekregen.
26. Palliatieve radiotherapie voor niet-doellaesies om de symptomen onder controle te houden, is acceptabel, maar moet ten minste 2 weken eerder worden voltooid als de bijwerkingen niet herstellen tot ≤CTCAE-graad 1
27. Patiënten die binnen de voorafgaande 28 dagen een verzwakt levend vaccin hebben gekregen, of die naar verwachting het vaccin zullen krijgen tijdens de behandeling met sintilimab of binnen 60 dagen na de laatste dosis sintilimab.
28. Patiënten die cytotoxische chemotherapie tegen tumoren, biotherapie (bijv. monoklonaal antilichaam), immunotherapie (bijv. IL-2 of interferon) of andere onderzoeksgeneesmiddelen hebben gekregen binnen 4 weken voorafgaand aan de registratie.
29. Patiënten met andere factoren die de resultaten kunnen beïnvloeden of tot terugtrekking kunnen leiden (ter beoordeling door de onderzoeker), waaronder alcoholmisbruik, drugsmisbruik, andere ernstige ziekten (waaronder geestesziekte) die een gecombineerde behandeling vereisen, significant abnormale laboratoriumtestindex en familie- of maatschappelijke factoren die de patiëntveiligheid in gevaar kunnen brengen.

30. Patiënten die eerder antitumortherapie hebben gekregen en eerdere toxiciteit niet is hersteld tot CTCAE-graad 0-1, afgezien van de volgende aandoeningen:

    1. alopecia;
    2. hyperpigmentatie;
    3. perifere neurotoxiciteit hersteld tot < CTCAE graad 2;
    4. langdurige toxiciteit veroorzaakt door radiotherapie kan niet herstellen (naar het oordeel van de onderzoeker).
31. Patiënten met actieve tuberculose (tbc) die anti-tbc-therapie krijgen, of die binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening anti-tbc-therapie hebben gekregen.
32. Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. -