Anlotinib PD1-gyel és Gemcitabine Plus(+)Cisplatinnal kombinálva nem reszekálható vagy áttétes epeúti rák kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Azok a betegek, akik önkéntesek és aláírják a beleegyező nyilatkozatot.
2. Életkor 18-70 év (beleértve a 18-70 évet is), nemi preferencia nélkül.
3. Várható túlélés ≥ 12 hét
4. Az ECOG teljesítmény állapota 0 vagy 1 az első adagot megelőző 7 napon belül.
5. Fogamzóképes korú nőknél a terhességi tesztnek negatívnak kell lennie a regisztrációt megelőző 28 napon belül, és a kezelési időszak alatti hatékony fogamzásgátlást az utolsó adag beadását követő 60 napon belül kell alkalmazni. Ebben a vizsgálatban a fogamzóképes korú nőket szexuálisan érett nőkként határozták meg, akiknek: 1) nem szerepelt méheltávolítás vagy kétoldali petefészek-eltávolítás; 2) természetes menopauza < folyamatos 24 hónapig (a rákkezelést követő amenorrhoea nem zárja ki a termékenységet) (azaz a megelőző 24 hónapon belül bármikor van menstruáció); A fogamzóképes korú férfi alanyok női házastársainak is be kell tartaniuk a fenti fogamzásgátlási előírásokat.

6. Megfelelő szervműködés.

   Vérvizsgálat (nincs vérátömlesztés, G-CSF használata és korrekciós gyógyszer a szűrést megelőző 14 napon belül):

   1. neutrofilszám ≥ 1,5×109/L
   2. vérlemezkék ≥ 75×109/L

   3. hemoglobin ≥ 90g/l

      Biokémiai teszt (nincs albumin transzfúzió a szűrést megelőző 14 napon belül):

   4. szérum kreatinin ≤ 1,5-szerese a normál felső határértékének (ULN), vagy kreatinin-clearance > 50 ml/perc;
   5. összbilirubin ≤ 1,5 × ULN (teljes bilirubin ≤ 3 × ULN Gilbert-szindrómás betegeknél);
   6. AST és ALT ≤ 2,5× ULN; májmetasztázisos betegeknél az AST és ALT ≤ 5× ULN;
   7. INR ≤ 2,3 vagy protrombin idő (PT) meghaladja a normál kontrolltartományt ≤ 6 másodpercnél;

   8. vizeletfehérje < 2+ (ha a vizeletfehérje ≥ 2+, akkor a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása megfontolható, és ha a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározása < 1,0 g, a beteg is bevonható).

      Szívműködés:

   9. NYHA < 3. fokozat;
   10. LCEF ≥ 50%;
7. Aktív HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél: a HBV-DNS-nek < 500 NE/ml-nek kell lennie (ha kópia/ml-rel mérik, a HBV-DNS-nek kell lennie
8. A betegeknek megfelelő táplálkozási feltételekkel kell rendelkezniük, azaz a BMI-nek ≥ 18 kg/m2, a testtömegnek ≥ 40 kg és az albuminnak ≥ 3,0 g/dl.
9. Lokális előrehaladott vagy metasztatikus cholangiocarcinoma (beleértve az intrahepatikus cholangiocarcinomát, extrahepatikus cholangiocarcinomát és epehólyagkarcinómát) szövettani és/vagy citológiailag megerősített diagnózisa, amely gyógyíthatatlan és nem reszekálható.
10. Legalább egy mérhető elváltozás helye (RECIST 1.1-es verzió). Mérhetőnek tekinthető a daganat progressziójának célléziója a korábban besugárzással kezelt vagy lokálisan kezelt területen.

Kizárási kritériumok:

Azok a betegek, akik megfelelnek az alábbi feltételek bármelyikének, kizárásra kerülnek a vizsgálatból:

1. Azok a betegek, akik korábban szisztémás kezelésben részesültek előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus cholangiocarcinoma miatt, kizárásra kerülnek. A neoadjuváns vagy adjuváns terápia akkor elfogadható, ha a kezelést legalább 6 hónappal a randomizálás előtt befejezték, és nem mutat progressziót.
2. Olyan betegek, akik 5 éven belül más aktív rosszindulatú daganatban szenvednek, vagy cholangiocarcinomával együtt élnek, kivéve a megfelelően kezelt lokalizált daganatokat, beleértve, de nem kizárólagosan: bazálissejtes vagy laphámsejtes bőrrákot, felületes húgyhólyagrákot, in situ prosztatarákot, in situ méhnyakrákot és in situ situ mellrák.
3. Olyan betegek, akik szerv- vagy allogén csontvelő-transzplantációra készülnek, vagy korábban átestek rajta.
4. Paracentézist és drenázst igénylő, tünetekkel járó, közepesen súlyos vagy súlyos ascitesben szenvedő betegek (kivéve azokat a betegeket, akiknél a képalkotó enyhe ascites, de klinikai tünetek nélkül) vagy kontrollálatlan vagy közepesen súlyos és súlyos pleurális vagy perikardiális folyadékgyülemben szenvedő betegek.
5. Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében gyomor-bélrendszeri vérzés szerepel a megelőző 6 hónapon belül, vagy gyomor-bélrendszeri vérzésre hajlamos, például vérzés kockázatával járó nyelőcső-gyomor varixok, aktív peptikus fekély, folyamatosan pozitív fekáliás vér (ha a széklet okkult vére pozitív a kiinduláskor, akkor reexa lehet figyelembe kell venni; ha az újravizsgálat továbbra is pozitív, esophagogastroduodenoscopiát (EGD) kell fontolni; ha az EGD vérzésveszélyes nyelőcső-gyomor varixokat jelez, akkor a beteg kizárásra kerül).
6. Örökletes vagy szerzett vérzési hajlamban (például koagulációs diszfunkció) vagy trombofíliában szenvedő betegek, például hemofíliás betegek; vagy olyan betegek, akik jelenleg vagy a közelmúltban (a megelőző 10 napon belül) teljes dózisú véralvadásgátló vagy trombolitikus szert kaptak orálisan vagy injekcióban terápiás célból (kis dózisú aszpirin vagy kis molekulatömegű heparin profilaktikus alkalmazása elfogadható).
7. Olyan betegek, akik aszpirint (>325 mg/nap (maximális thrombocyta-aggregáció)) vagy dipiridamolt, tiklopidint, klopidogrél és cilosztazolt kapnak vagy nemrégiben kaptak (a megelőző 10 napon belül).
8. Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében trombózis vagy embólia szerepel a megelőző 6 hónapon belül, beleértve az agyi érrendszeri eseményeket (tranziens ischaemiás roham, agyvérzés és agyi infarktus) és tüdőembóliát.
9. Kontrollálatlan szívbetegségben szenvedő betegek vagy releváns tünetek, például (1) szívelégtelenség NYHA-val > 2 (5. függelék) vagy UCG, amely LVEF 450 ms-t mutat (férfi); QTc > 470 ms (nő) (A QTc-et a Fridericia-törvény számítja ki; ha a QTc kóros, akkor az átlagot véve 3-szor 2 perces időközönként folyamatosan mérhető).
10. Gyógyszerrel vagy kezeléssel nem kontrollált hipertóniában szenvedő betegek (SBP≥140 Hgmm vagy DBP≥90 Hgmm) (≥2 mérés alapján és átlagot véve); vagy olyan betegek, akiknek a kórelőzményében hipertóniás sürgősségi vagy hipertóniás encephalopathia szerepel.
11. Azok a betegek, akiknek súlyos érbetegségük van (pl. sebészeti beavatkozást igénylő aorta aneurizma vagy a közelmúltban perifériás artériás trombózisuk) a megelőző 6 hónapban.
12. Súlyos, be nem gyógyult vagy nyílt sebekkel, aktív fekélyekkel vagy kezeletlen töréssel rendelkező betegek.
13. Azok a betegek, akiken a megelőző 4 héten belül jelentős műtétet végeztek (kivéve a diagnózist), vagy akiknél a próbaidőszak alatt várhatóan jelentős műtétet hajtanak végre.
14. Olyan betegek, akik nem képesek lenyelni a tablettákat, vagy felszívódási zavarban szenvednek, vagy bármilyen olyan betegségben szenvednek, amely befolyásolhatja a gyomor-bélrendszeri felszívódást.
15. A szúrással vagy a közelmúltban történt műtéttel nem magyarázható aeroperitoneumban szenvedő betegek.
16. Azok a betegek, akik korábban vagy jelenleg agyi metasztázisban szenvednek
17. Kontrollálatlan szisztémás betegségekben szenvedő betegek, többek között, de nem kizárólagosan: cukorbetegség, magas vérnyomás, tüdőfibrózis, akut tüdőbetegség, intersticiális tüdőbetegség, cirrhosis, angina és súlyos aritmia.
18. Intersticiális tüdőgyulladásban vagy ILD-ben szenvedő betegek, vagy akiknek anamnézisében intersticiális tüdőgyulladás vagy hormonterápiát igénylő ILD szerepel, vagy egyéb tüdőfibrózisban, szervi tüdőgyulladásban (pl. obliteratív bronchiolitis), pneumokoniózisban, gyógyszer okozta tüdőgyulladásban és idiopátiás tüdőgyulladásban szenvednek, amelyek megzavarhatják a az immunrendszerrel összefüggő tüdőtoxicitás diagnosztizálása és kezelése; vagy a szűrés során aktív tüdőgyulladásra vagy súlyosan károsodott tüdőfunkcióra utaló CT-képes betegek. Sugárzási területen a sugárzási tüdőgyulladás elfogadható. Az aktív tuberkulózisban szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
19. Olyan betegek, akik aktív autoimmun betegségben szenvednek, vagy akiknek a kórtörténetében autoimmun betegség szerepel, amely kiújulhat (beleértve, de nem kizárólagosan: autoimmun hepatitist, intersticiális tüdőgyulladást, uveitist, enteritist, hypophysitist, vasculitist, nephritist, hyperthyreosis és hypothyreosis [csak hormonpótlással kontrollált betegek terápia elfogadható]) kizárásra kerül; szisztémás kezelést nem igénylő dermatózisban szenvedő betegek, beleértve a vitiligo-t, a pikkelysömört és az alopeciát, elfogadhatók; a betegek inzulinterápiával kontrollált T1DM-ben szenvednek, vagy teljesen enyhült gyermekkori asztmában szenvedő betegek, akik felnőttkorukban nem igényelnek beavatkozást, elfogadhatók; hörgőtágító beavatkozást igénylő asztmás betegek kizárásra kerülnek.
20. Azok a betegek, akik immunszuppresszió elérése érdekében immunszuppresszív gyógyszert vagy szisztémás hormonterápiát kaptak (prednizon > 10 mg/nap vagy azzal egyenértékű hatású hormonok) az előző 14 napon belül.
21. Azok a betegek, akik a megelőző 14 napon belül erős CYP3A4/CYP2C19 induktort kaptak, beleértve a rifampint (és analógjait) és a hypericum perforatumot vagy erős CYP3A4/CYP2C19 inhibitort.
22. Olyan betegek, akiknek a kórtörténetében súlyos allergia szerepel bármely monoklonális antitesttel vagy antiangiogén célzott gyógyszerrel szemben.
23. Azok a betegek, akiknek súlyos fertőzése volt az elmúlt 4 hét során, beleértve, de nem kizárólagosan: fertőzést, bakteriémiát és súlyos tüdőgyulladás szövődményeit, amelyek kórházi kezelést eredményeztek; vagy olyan betegek, akik terápiás antibiotikumot kaptak orálisan vagy intravénásan a megelőző 2 héten belül (az antibiotikumok profilaktikus alkalmazása [pl. húgyúti fertőzések megelőzése vagy a COPD súlyosbodása] elfogadható).
24. Veleszületett vagy szerzett immunhiányos betegek (például HIV-fertőzött betegek)
25. Olyan betegek, akik korábban anti-PD-1 terápiát vagy más, PD-1/PD-L1-et célzó immunterápiát vagy tirozin-kináz inhibitor terápiát kaptak.
26. A palliatív sugárterápia nem célzott elváltozások esetén a tünetek szabályozására elfogadható, de azt legalább 2 héttel korábban be kell fejezni, ha a nemkívánatos események nem gyógyulnak ≤CTCAE 1-es fokozatra.
27. Azok a betegek, akik a megelőző 28 napon belül legyengített élő vakcinát kaptak, vagy akik várhatóan megkapják a vakcinát a sintilimab-kezelés alatt vagy az utolsó sintilimab adag beadását követő 60 napon belül.
28. Azok a betegek, akik a regisztrációt megelőző 4 héten belül tumorellenes citotoxikus kemoterápiát, bioterápiát (például monoklonális antitest), immunterápiát (például IL-2 vagy interferon) vagy más vizsgálati gyógyszert kaptak.
29. Azok a betegek, akiknél egyéb tényezők befolyásolhatják az eredményeket vagy elvonáshoz vezethetnek (a kutató megítélése szerint), beleértve az alkohollal való visszaélést, a kábítószerrel való visszaélést, egyéb súlyos betegségeket (beleértve a mentális betegségeket is), amelyek kombinált kezelést igényelnek, szignifikánsan abnormális laboratóriumi vizsgálati index, valamint családi vagy társadalmi tényezők amelyek befolyásolhatják a betegek biztonságát.

30. Azok a betegek, akik korábban daganatellenes kezelésben részesültek, és korábban toxicitást szenvedtek, nem gyógyultak fel a CTCAE 0-1 fokozatára, a következő állapotokon kívül:

    1. alopecia;
    2. hiperpigmentáció;
    3. perifériás neurotoxicitás < CTCAE 2. fokozatra helyreállt;
    4. a sugárterápia által okozott hosszú távú toxicitás nem tud helyreállni (a kutató megítélése szerint).
31. Olyan betegek, akik aktív tuberkulózisban (TB) szenvednek és anti-TB kezelésben részesülnek, vagy akik a szűrést megelőző 1 éven belül anti-TB kezelésben részesültek.
32. Terhes vagy szoptató betegek. -