Anlotinib in combinazione con PD1 con gemcitabina più (+) cisplatino per carcinoma delle vie biliari non resecabile o metastatico

Criterio di inclusione:

1. Pazienti che sono volontari e firmano un documento di consenso informato.
2. Età compresa tra 18 e 70 anni (compresi 18 e 70), nessuna preferenza di genere.
3. Sopravvivenza attesa ≥ 12 settimane
4. Performance status ECOG 0 o 1 entro 7 giorni prima della prima dose.
5. Nelle donne in età fertile, il test di gravidanza deve essere negativo entro 28 giorni prima della registrazione e deve essere adottata una contraccezione efficace durante il periodo di trattamento entro 60 giorni dall'ultima dose. In questo studio, le donne in età fertile sono definite come donne sessualmente mature con: 1) nessuna storia di isterectomia o ovariectomia bilaterale; 2) menopausa naturale < 24 mesi continui (l'amenorrea dopo il trattamento del cancro non preclude la fertilità) (cioè, avere le mestruazioni in qualsiasi momento entro i precedenti 24 mesi continui); anche le coniugi di soggetti di sesso maschile in età fertile devono seguire i suddetti requisiti contraccettivi.

6. Adeguata funzionalità degli organi.

   Analisi del sangue (nessuna trasfusione di sangue, nessun utilizzo di G-CSF e nessun farmaco per la correzione entro 14 giorni prima dello screening):

   1. conta dei neutrofili ≥ 1,5×109/L
   2. piastrine ≥ 75×109/L

   3. emoglobina ≥ 90 g/L

      Test biochimico (nessuna trasfusione di albumina nei 14 giorni precedenti lo screening):

   4. creatinina sierica ≤ 1,5 × limite superiore normale (ULN) o clearance della creatinina > 50 mL/min;
   5. bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN (bilirubina totale ≤ 3 × ULN in pazienti con sindrome di Gilbert);
   6. AST e ALT ≤ 2,5 × ULN; per i pazienti con metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5× ULN;
   7. INR ≤ 2,3 o tempo di protrombina (PT) superiore al normale intervallo di controllo ≤ 6 secondi;

   8. proteine ​​urinarie < 2+ (se le proteine ​​urinarie ≥ 2+, si potrebbe prendere in considerazione la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore e se la quantificazione delle proteine ​​urinarie delle 24 ore < 1,0 g, il paziente può essere incluso).

      Funzione cardiaca:

   9. NYHA < grado 3;
   10. LCEF ≥ 50%;
7. In pazienti con infezione da HBV attiva: HBV-DNA deve essere < 500 UI/mL (se misurato in copie/ml, HBV-DNA deve
8. I pazienti devono avere condizioni nutrizionali adeguate, ovvero BMI ≥ 18 kg/m2, peso ≥ 40 kg e albumina ≥ 3,0 g/dL.
9. Diagnosi istologicamente e/o citologicamente confermata di colangiocarcinoma locale avanzato o metastatico (compresi colangiocarcinoma intraepatico, colangiocarcinoma extraepatico e carcinoma della colecisti), che è incurabile e non resecabile.
10. Avere almeno un sito di lesione misurabile (RECIST versione 1.1). La lesione target della progressione del tumore all'interno di un'area precedentemente sottoposta a radiazioni o trattata localmente potrebbe essere considerata misurabile.

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano una delle seguenti condizioni saranno esclusi dalla sperimentazione:

1. Saranno esclusi i pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento sistemico per colangiocarcinoma avanzato non resecabile o metastatico. La terapia neoadiuvante o adiuvante è accettabile se il trattamento è completato almeno 6 mesi prima della randomizzazione e non mostra progressione.
2. Pazienti affetti da altri tumori maligni attivi entro 5 anni o coesistenti con colangiocarcinoma, ad eccezione di neoplasie localizzate adeguatamente trattate tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma prostatico in situ, carcinoma cervicale in situ e in cancro al seno in situ.
3. Pazienti che si stanno preparando o sono stati precedentemente sottoposti a trapianto di organi o di midollo osseo allogenico.
4. Pazienti con ascite sintomatica moderata o grave che richiedono paracentesi e drenaggio (tranne i pazienti con immagini che mostrano ascite lieve ma senza sintomi clinici); o pazienti con versamento pleurico o pericardico non controllato o moderato e grave.
5. Pazienti che hanno una storia di emorragia gastrointestinale nei 6 mesi precedenti o tendenza emorragica gastrointestinale, ad es. varici esofagogastriche con rischio di emorragia, ulcera peptica attiva, sangue occulto nelle feci continuamente positivo (se il sangue occulto nelle feci è positivo al basale, il riesame può essere considerato; se il riesame è ancora positivo, dovrebbe essere presa in considerazione l'esofagogastroduodenoscopia (EGD); se l'EGD indica varici esofagogastriche con rischio di emorragia, allora il paziente sarà escluso).
6. Pazienti con tendenza al sanguinamento ereditaria o acquisita (ad esempio, disfunzione della coagulazione) o trombofilia, ad esempio pazienti con emofilia; o pazienti che stanno attualmente ricevendo o hanno recentemente ricevuto (nei 10 giorni precedenti) anticoagulanti a dose piena o agenti trombolitici per via orale o per iniezione per scopi terapeutici (l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio o eparina a basso peso molecolare è accettabile).
7. Pazienti che stanno ricevendo o hanno recentemente ricevuto (nei 10 giorni precedenti) aspirina (>325 mg/die (dose massima antipiastrinica)) o dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.
8. Pazienti che hanno una storia di trombosi o embolia nei 6 mesi precedenti, inclusi eventi cerebrovascolari (attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale e infrazione cerebrale) ed embolia polmonare.
9. Pazienti con cardiopatia non controllata o sintomi rilevanti, ad es. (1) insufficienza cardiaca con NYHA > 2 (Appendice 5) o UCG che mostra LVEF 450 ms (maschi); QTc > 470 ms (femmina) (il QTc è calcolato dalla legge Fridericia; se il QTc è anormale, può essere misurato continuamente 3 volte con un intervallo di 2 minuti, prendendo la media).
10. Pazienti con ipertensione non controllata da farmaci o trattamento (SBP≥140 mmHg o DBP≥90 mmHg) (basato su≥2 misurazioni e prendendo la media); o pazienti con una storia di emergenza ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.
11. - Pazienti che hanno gravi malattie vascolari (ad es. Aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o con trombosi arteriosa periferica recente) nei 6 mesi precedenti.
12. Pazienti con ferite gravi, non cicatrizzate o aperte e ulcere attive o fratture non trattate.
13. Pazienti che hanno subito un'operazione importante (tranne la diagnosi) nelle 4 settimane precedenti o che dovrebbero ricevere un'operazione importante durante il periodo di prova.
14. Pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse, o con sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento gastrointestinale.
15. Pazienti con aeroperitoneo che non può essere spiegato da puntura o intervento chirurgico recente.
16. Pazienti con metastasi cerebrali precedenti o attuali
17. Pazienti affetti da malattie sistemiche non controllate tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo: diabete, ipertensione, fibrosi polmonare, malattia polmonare acuta, malattia polmonare interstiziale, cirrosi, angina e grave aritmia.
18. Pazienti affetti da polmonite interstiziale o ILD, o con una storia di polmonite interstiziale o ILD che richiede terapia ormonale, o con altra fibrosi polmonare, polmonite organica (ad es. bronchiolite obliterante), pneumoconiosi, polmonite indotta da farmaci e polmonite idiopatica che possono interferire con il diagnosi e gestione della tossicità polmonare immuno-correlata; o pazienti con immagine TC che indica polmonite attiva o funzione polmonare gravemente compromessa durante lo screening. La polmonite da radiazioni è accettabile nel campo di radiazioni. Saranno esclusi i pazienti con tubercolosi attiva.
19. Pazienti affetti da malattia autoimmune attiva o con una storia di malattia autoimmune che può ripresentarsi (incluse, ma non limitate a: epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo e ipotiroidismo [pazienti controllati solo con terapia ormonale sostitutiva terapia sono accettabili]) saranno escluse; sono accettabili i pazienti con dermatosi che non richiedono trattamento sistemico, tra cui vitiligine, psoriasi e alopecia; i pazienti vincono T1DM controllato dalla terapia insulinica, o i pazienti con asma infantile completamente alleviato che non richiedono alcun intervento in età adulta sono accettabili; saranno esclusi i pazienti con asma che richiedono l'intervento di broncodilatatori.
20. Pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressivi o terapia ormonale sistemica per raggiungere l'immunosoppressione (prednisone> 10 mg/die o ormoni con effetti equivalenti) nei 14 giorni precedenti.
21. Pazienti che hanno ricevuto un forte induttore del CYP3A4/CYP2C19, inclusi rifampicina (e suoi analoghi) e hypericum perforatum o un forte inibitore del CYP3A4/CYP2C19 nei 14 giorni precedenti.
22. Pazienti che hanno una storia di gravi allergie a qualsiasi anticorpo monoclonale o farmaci mirati anti-angiogenici.
23. Pazienti che hanno avuto un'infezione grave nelle 4 settimane precedenti, incluse, ma non limitate a: infezione, batteriemia e complicanze di polmonite grave con conseguente ricovero in ospedale; o pazienti che hanno ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa nelle 2 settimane precedenti (l'uso profilattico di antibiotici [ad es., prevenzione dell'infezione del tratto urinario o esacerbazione della BPCO] è accettabile).
24. Pazienti con immunodeficienza innata o acquisita (ad esempio, pazienti con infezione da HIV)
25. Pazienti che hanno ricevuto in precedenza terapia anti-PD-1 o altre immunoterapie mirate a PD-1/PD-L1 o terapia con inibitori della tirosin-chinasi.
26. La radioterapia palliativa per le lesioni non bersaglio per controllare i sintomi è accettabile, ma deve essere completata almeno 2 settimane prima con eventi avversi che non si sono ripresi a ≤CTCAE grado 1
27. Pazienti che hanno ricevuto il vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti o che dovrebbero ricevere il vaccino durante il trattamento con sintilimab o entro 60 giorni dall'ultima dose di sintilimab.
28. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia citotossica antitumorale, bioterapia (ad es. Anticorpo monoclonale), immunoterapia (ad es. IL-2 o interferone) o altri farmaci sperimentali entro 4 settimane prima della registrazione.
29. Pazienti con altri fattori che possono influenzare gli esiti o portare al ritiro (giudicato dal ricercatore), inclusi abuso di alcol, abuso di droghe, altre gravi malattie (incluse malattie mentali) che richiedono un trattamento combinato, indice di test di laboratorio significativamente anormale e fattori familiari o sociali che possono influire sulla sicurezza del paziente.

30. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una terapia antitumorale e una precedente tossicità non sono guariti al grado CTCAE 0-1, a parte le seguenti condizioni:

    1. alopecia;
    2. iperpigmentazione;
    3. neurotossicità periferica recuperata a < grado 2 CTCAE;
    4. la tossicità a lungo termine causata dalla radioterapia non può riprendersi (giudicato dal ricercatore).
31. Pazienti con tubercolosi attiva (TB) e che stanno ricevendo una terapia anti-TB o che hanno ricevuto una terapia anti-TB entro 1 anno prima dello screening.
32. Pazienti in gravidanza o in allattamento. -