切除不能または転移性胆道がんに対する PD1 とゲムシタビン + (+) シスプラチンを併用したアンロチニブ

包含基準:

1. -自発的で、インフォームドコンセント文書に署名する患者。
2. 年齢は 18 ～ 70 歳 (18 歳と 70 歳を含む) で、性別は問いません。
3. 12週間以上の期待生存
4. -初回投与前7日以内のECOGパフォーマンスステータス0または1。
5. 妊娠可能年齢の女性では、登録前28日以内に妊娠検査が陰性である必要があり、治療期間中の効果的な避妊は、最終投与後60日以内に採用されるべきです. この試験では、出産可能年齢の女性を性的に成熟した女性として定義します。1) 子宮摘出術または両側卵巣摘出術の既往がない。 2) 自然閉経 < 連続 24 ヶ月 (がん治療後の無月経は受胎能を妨げるものではない) (すなわち、連続する 24 ヶ月以内のいずれかの時点で月経がある);出産可能年齢の男性被験者の女性配偶者も、上記の避妊要件に従う必要があります。

6. 十分な臓器機能。

   -血液検査（輸血なし、G-CSFの使用なし、スクリーニング前の14日以内の修正のための投薬なし）：

   1. 好中球数≧1.5×109/L
   2. 血小板≧75×109/L

   3. ヘモグロビン≧90g/L

      -生化学検査（スクリーニング前の14日以内にアルブミン輸血なし）：

   4. -血清クレアチニン≤1.5×上限正常値（ULN）、またはクレアチニンクリアランス> 50 mL /分;
   5. 総ビリルビン≤1.5×ULN（ギルバート症候群の患者では総ビリルビン≤3×ULN）;
   6. ASTおよびALT≤2.5×ULN;肝転移のある患者の場合、AST および ALT ≤ 5× ULN;
   7. -INR≤2.3またはプロトロンビン時間（PT）が正常な制御範囲を超える≤6秒;

   8. 尿タンパク < 2+ (尿タンパクが 2+ 以上の場合、24 時間尿タンパク定量が考慮され、24 時間尿タンパク定量 < 1.0g の場合、患者を含めることができます)。

      心機能:

   9. NYHA < グレード 3;
   10. -LCEF≧50％;
7. 活動性 HBV 感染患者の場合：HBV-DNA は 500 IU/mL 未満であるべきです（コピー/ml で測定する場合、HBV-DNA
8. 患者は十分な栄養状態、すなわち BMI ≧ 18 kg/m2、体重 ≧ 40 kg、およびアルブミン ≧ 3.0 g/dL を持っている必要があります。
9. -組織学的および/または細胞学的に確認された局所の進行性または転移性胆管がん（肝内胆管がん、肝外胆管がん、胆嚢がんを含む）の診断で、これは不治で切除不能です。
10. -測定可能な病変の少なくとも1つの部位を有する（RECISTバージョン1.1）。 以前の放射線照射または局所治療領域内の腫瘍進行の標的病変は、測定可能と見なすことができます。

除外基準:

以下の条件のいずれかを満たす患者は、試験から除外されます。

1. 以前に進行した切除不能または転移性胆管癌の全身治療を受けた患者は除外されます。 無作為化の少なくとも6か月前に治療が完了し、進行が見られない場合、ネオアジュバントまたはアジュバント療法は許容されます。
2. -5年以内に他の活動性悪性腫瘍に罹患している、または胆管癌と共存している患者、ただしこれらに限定されないが、基底細胞または扁平上皮細胞皮膚がん、表在性膀胱がん、in situ前立腺がん、in situ子宮頸がん、およびその場の乳がん。
3. -臓器または同種骨髄移植の準備をしている、または以前に受けた患者。
4. -穿刺およびドレナージを必要とする症候性の中等度または重度の腹水を有する患者（軽度の腹水を示すが臨床症状を示さない画像を有する患者を除く）;または制御不能または中等度および重度の胸水または心膜液貯留のある患者。
5. 過去6ヶ月以内に消化管出血の既往がある、または消化管出血傾向のある患者、例えば、出血の危険性がある食道胃静脈瘤、活動性の消化性潰瘍、便潜血が継続的に陽性である（ベースラインで便潜血が陽性の場合、再検査が可能である）再検査でも陽性の場合は、食道胃十二指腸鏡検査 (EGD) を考慮する必要があります; EGD が出血のリスクを伴う食道胃静脈瘤を示している場合、その患者は除外されます)。
6. -遺伝性または後天的な出血傾向（例：凝固機能障害）または血栓性患者、例：血友病患者;または現在または最近 (過去 10 日以内) に抗凝固剤または血栓溶解剤を経口または注射で投与されている患者 (低用量アスピリンまたは低分子ヘパリンの予防的使用は許容されます)。
7. -アスピリン（> 325 mg / d（最大抗血小板用量））またはジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレルおよびシロスタゾールを投与されている、または最近（過去10日以内に）投与された患者。
8. -脳血管イベント（一過性脳虚血発作、脳出血および脳梗塞）および肺塞栓症を含む、過去6か月以内の血栓症または塞栓症の病歴がある患者。
9. -制御されていない心臓病または関連する症状を有する患者、例えば、（1）NYHA> 2（付録5）の心不全またはLVEF 450msを示すUCG（男性）; QTc > 470ms(女性) (QTcはフリデリシアの法則により算出。QTcが異常の場合、2分間隔で3回連続測定し、平均をとる)。
10. -薬物または治療によって制御されていない高血圧の患者（SBP≥140 mmHgまたはDBP≥90 mmHg）（≥2回の測定と平均値に基づく）;または高血圧緊急事態または高血圧性脳症の病歴のある患者。
11. -過去6か月以内に重度の血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）を有する患者。
12. 重度の未治癒または開放創、および活動性潰瘍または未治療の骨折のある患者。
13. -過去4週間以内に大手術（診断を除く）を受けた患者、または試用期間中に大手術を受けることが予想される患者。
14. 錠剤を飲み込むことができない患者、または吸収不良症候群または胃腸吸収に影響を与える可能性のある状態の患者。
15. -穿刺または最近の手術では説明できない気腹症の患者。
16. 以前または現在脳転移のある患者
17. 糖尿病、高血圧、肺線維症、急性肺疾患、間質性肺疾患、肝硬変、狭心症および重度の不整脈を含むがこれらに限定されない制御されていない全身性疾患に罹患している患者。
18. 間質性肺炎またはILDに罹患している、またはホルモン療法を必要とする間質性肺炎またはILDの病歴がある患者、または他の肺線維症、器質性肺炎（例えば、閉塞性細気管支炎）、塵肺症、薬剤性肺炎および特発性肺炎を患っている患者免疫関連肺毒性の診断と管理;またはスクリーニング中に活動性肺炎または重度の肺機能障害を示すCT画像を有する患者。 放射線肺炎は、放射線分野では許容されます。 活動性結核の患者は除外されます。
19. -活動性の自己免疫疾患に苦しんでいる、または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴がある患者（以下を含むがこれらに限定されない：自己免疫性肝炎、間質性肺炎、ブドウ膜炎、腸炎、下垂体炎、血管炎、腎炎、甲状腺機能亢進症および甲状腺機能低下症[ホルモン補充のみで管理されている患者]治療は許容される]）は除外されます。白斑、乾癬、脱毛症など、全身治療を必要としない皮膚病患者は許容されます。患者はインスリン療法によって制御された 1 型糖尿病を克服するか、成人期に介入を必要としない小児喘息が完全に緩和された患者は許容されます。気管支拡張薬の介入を必要とする喘息患者は除外されます。
20. -免疫抑制を達成するために免疫抑制薬または全身ホルモン療法を受けた患者（プレドニゾン> 10mg /日または同等の効果のホルモン）過去14日以内。
21. -リファンピン（およびその類似体）を含む強力なCYP3A4 / CYP2C19誘導剤およびオトギリソウまたは強力なCYP3A4 / CYP2C19阻害剤を過去14日以内に投与された患者。
22. -モノクローナル抗体または抗血管新生標的薬に対する重度のアレルギーの病歴がある患者。
23. -過去4週間以内に重度の感染症にかかった患者。これには以下が含まれますが、これらに限定されません：感染症、菌血症、重度の肺炎の合併症による入院;または、治療用抗生物質を過去 2 週間以内に経口または静脈内投与された患者 (抗生物質の予防的使用 [例えば、尿路感染症または COPD の悪化の予防] は許容されます)。
24. 自然免疫不全または後天性免疫不全の患者（例：HIVに感染した患者）
25. -以前に抗PD-1療法またはPD-1 / PD-L1を標的とする他​​の免疫療法、またはチロシンキナーゼ阻害剤療法を受けた患者。
26. -症状を制御するための非標的病変に対する緩和放射線療法は許容されますが、有害事象がCTCAEグレード1以下に回復しない場合は、少なくとも2週間前に完了する必要があります
27. -前28日以内に弱毒生ワクチンを受けた患者、またはシンチリマブ治療中またはシンチリマブの最終投与後60日以内にワクチンを受ける予定の患者。
28. -抗腫瘍細胞傷害性化学療法、生物療法（モノクローナル抗体など）、免疫療法（IL-2またはインターフェロンなど）またはその他の治験薬を登録前4週間以内に受けた患者。
29. -転帰に影響を与える可能性がある、または離脱につながる可能性のある他の要因（研究者が判断）を有する患者 アルコール乱用、薬物乱用、併用治療を必要とする他の深刻な疾患（精神疾患を含む）、著しく異常な臨床検査指数、および家族または社会的要因患者の安全に影響を与える可能性があります。

30. 以下の条件を除き、以前に抗腫瘍療法を受け、以前の毒性がCTCAEグレード0～1まで回復していない患者:

    1. 脱毛症;
    2. 色素沈着過剰;
    3. 末梢神経毒性が CTCAE グレード 2 未満に回復。
    4. 放射線療法による長期毒性は回復できません（研究者の判断）。
31. -活動性結核（TB）を患っており、抗結核療法を受けている患者、またはスクリーニング前の1年以内に抗結核療法を受けた患者。
32. 妊娠中または授乳中の患者。 -