Anlotinib en association avec PD1 avec gemcitabine plus(+)cisplatine pour le cancer des voies biliaires non résécable ou métastatique

Critère d'intégration:

1. Les patients qui sont volontaires et signent un document de consentement éclairé.
2. Âge entre 18 et 70 ans (dont 18 et 70), pas de préférence de genre.
3. Espérance de survie ≥ 12 semaines
4. Statut de performance ECOG 0 ou 1 dans les 7 jours précédant la première dose.
5. Chez les femmes en âge de procréer, le test de grossesse doit être négatif dans les 28 jours précédant l'enregistrement, et une contraception efficace pendant la période de traitement doit être adoptée dans les 60 jours après la dernière dose. Dans cet essai, les femmes en âge de procréer sont définies comme des femmes sexuellement matures ayant : 1) aucun antécédent d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; 2) ménopause naturelle < 24 mois continus (l'aménorrhée après un traitement contre le cancer n'empêche pas la fertilité) (c'est-à-dire avoir des règles à tout moment au cours des 24 mois continus précédents) ; les épouses de sujets masculins en âge de procréer doivent également suivre les exigences contraceptives ci-dessus.

6. Fonction organique adéquate.

   Test sanguin (pas de transfusion sanguine, pas d'utilisation de G-CSF et pas de médicament pour la correction dans les 14 jours précédant le dépistage) :

   1. nombre de neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L
   2. plaquettes ≥ 75×109/L

   3. hémoglobine ≥ 90g/L

      Test biochimique (pas de transfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) :

   4. créatinine sérique ≤ 1,5 × limite supérieure normale (LSN) ou clairance de la créatinine > 50 ml/min ;
   5. bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (bilirubine totale ≤ 3 × LSN chez les patients atteints du syndrome de Gilbert) ;
   6. AST et ALT ≤ 2,5 × LSN ; pour les patients présentant des métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5 × LSN ;
   7. INR ≤ 2,3 ou temps de prothrombine (TP) supérieur à la plage de contrôle normale ≤ 6 secondes ;

   8. protéines urinaires < 2+ (si protéines urinaires ≥ 2+, la quantification des protéines urinaires sur 24 heures peut être envisagée, et si la quantification des protéines urinaires sur 24 heures < 1,0 g, le patient peut être inclus).

      Fonction cardiaque :

   9. NYHA < 3e année ;
   10. LCEF ≥ 50 % ;
7. Chez les patients présentant une infection active par le VHB : l'ADN du VHB doit être < 500 UI/mL (si mesuré par copie/ml, l'ADN du VHB doit
8. Les patients doivent avoir un état nutritionnel adéquat, c'est-à-dire un IMC ≥ 18 kg/m2, un poids ≥ 40 kg et une albumine ≥ 3,0 g/dL.
9. Diagnostic histologiquement et/ou cytologiquement confirmé de cholangiocarcinome local avancé ou métastatique (y compris le cholangiocarcinome intrahépatique, le cholangiocarcinome extrahépatique et le carcinome de la vésicule biliaire), qui est incurable et non résécable.
10. Avoir au moins un site de lésion mesurable (RECIST Version 1.1). La lésion cible de la progression tumorale au sein d'un champ de rayonnement antérieur ou d'une zone traitée localement pourrait être considérée comme mesurable.

Critère d'exclusion:

Les patients qui remplissent l'une des conditions suivantes seront exclus de l'essai :

1. Les patients ayant déjà reçu un traitement systémique pour un cholangiocarcinome avancé non résécable ou métastatique seront exclus. Le traitement néoadjuvant ou adjuvant est acceptable si le traitement est terminé au moins 6 mois avant la randomisation et ne montre aucune progression.
2. Patients souffrant d'autres tumeurs malignes actives dans les 5 ans ou coexistant avec un cholangiocarcinome, à l'exception des néoplasmes localisés traités de manière adéquate, y compris, mais sans s'y limiter : le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le cancer de la prostate in situ, le cancer du col de l'utérus in situ et cancer du sein in situ.
3. Patients qui se préparent ou ont déjà subi une greffe d'organe ou de moelle osseuse allogénique.
4. Patients présentant une ascite symptomatique modérée ou sévère nécessitant une paracentèse et un drainage (à l'exception des patients dont l'imagerie montre une ascite légère mais aucun symptôme clinique) ; ou les patients présentant un épanchement pleural ou péricardique incontrôlé ou modéré et sévère.
5. Patients ayant des antécédents d'hémorragie gastro-intestinale au cours des 6 mois précédents ou une tendance hémorragique gastro-intestinale, par exemple, varices œsogastriques avec risque d'hémorragie, ulcère peptique actif, sang occulte dans les selles positif en continu (si le sang occulte dans les selles est positif au départ, un réexamen peut être envisagée ; si le réexamen est toujours positif, une œsophagogastroduodénoscopie (EGD) doit être envisagée ; si l'EGD indique des varices œsogastriques avec un risque d'hémorragie, alors le patient sera exclu).
6. Patients ayant une tendance héréditaire ou acquise aux saignements (par exemple, un dysfonctionnement de la coagulation) ou une thrombophilie, par exemple, les patients hémophiles ; ou les patients qui reçoivent actuellement ou ont récemment reçu (dans les 10 jours précédents) une dose complète d'anticoagulants ou d'agents thrombolytiques par voie orale ou par injection à des fins thérapeutiques (l'utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose ou d'héparine à faible poids moléculaire est acceptable).
7. Patients recevant ou ayant récemment reçu (dans les 10 jours précédents) de l'aspirine (> 325 mg/j (dose antiplaquettaire maximale)) ou du dipyridamole, de la ticlopidine, du clopidogrel et du cilostazol.
8. Patients ayant des antécédents de thrombose ou d'embolie au cours des 6 mois précédents, y compris des événements cérébrovasculaires (accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale et infraction cérébrale) et une embolie pulmonaire.
9. Patients présentant une maladie cardiaque non contrôlée ou des symptômes pertinents, par exemple (1) insuffisance cardiaque avec NYHA > 2 (annexe 5) ou GCU montrant une FEVG de 450 ms (homme) ; QTc > 470 ms (femme) (QTc est calculé selon la loi de Fridericia ; si QTc est anormal, il peut être mesuré en continu 3 fois avec un intervalle de 2 minutes, en prenant la moyenne).
10. Patients souffrant d'hypertension non contrôlée par un médicament ou un traitement (PAS≥140 mmHg ou PAD≥90 mmHg) (sur la base de ≥2 mesures et en prenant la moyenne) ; ou des patients ayant des antécédents d'urgence hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.
11. Patients atteints de maladies vasculaires graves (par exemple, anévrisme de l'aorte nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) au cours des 6 mois précédents.
12. Patients présentant des plaies graves, non cicatrisées ou ouvertes, et des ulcères actifs ou des fractures non traitées.
13. Patients ayant subi une opération majeure (sauf diagnostic) au cours des 4 semaines précédentes, ou qui devraient subir une opération majeure pendant la période d'essai.
14. Patients incapables d'avaler des comprimés, ou atteints d'un syndrome de malabsorption ou de toute affection pouvant affecter l'absorption gastro-intestinale.
15. Patients présentant un aéropéritoine qui ne peut être expliqué par une ponction ou une intervention chirurgicale récente.
16. Patients présentant des métastases cérébrales avant ou actuellement
17. Patients souffrant de maladies systémiques non contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : diabète, hypertension, fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire aiguë, maladie pulmonaire interstitielle, cirrhose, angine de poitrine et arythmie sévère.
18. Patients souffrant de pneumonie interstitielle ou de PID, ou ayant des antécédents de pneumonie interstitielle ou de PID nécessitant une hormonothérapie, ou avec une autre fibrose pulmonaire, une pneumonie organique (par exemple, une bronchiolite oblitérante), une pneumoconiose, une pneumonie d'origine médicamenteuse et une pneumonie idiopathique pouvant interférer avec le diagnostic et prise en charge de la toxicité pulmonaire liée au système immunitaire ; ou patients avec une image CT indiquant une pneumonie active ou une fonction pulmonaire gravement altérée lors du dépistage. La pneumonie radique est acceptable dans le domaine des radiations. Les patients atteints de tuberculose active seront exclus.
19. Patients souffrant d'une maladie auto-immune active ou ayant des antécédents de maladie auto-immune pouvant récidiver (y compris, mais sans s'y limiter : hépatite auto-immune, pneumonie interstitielle, uvéite, entérite, hypophysite, vascularite, néphrite, hyperthyroïdie et hypothyroïdie [patients contrôlés uniquement par la thérapie sont acceptables]) seront exclus ; les patients atteints de dermatose ne nécessitant aucun traitement systémique, y compris le vitiligo, le psoriasis et l'alopécie, sont acceptables ; les patients gagnent un DT1 contrôlé par l'insulinothérapie, ou les patients avec un asthme infantile complètement soulagé ne nécessitant aucune intervention à l'âge adulte sont acceptables ; les patients asthmatiques nécessitant une intervention bronchodilatatrice seront exclus.
20. Patients ayant reçu un médicament immunosuppresseur ou une hormonothérapie systémique pour obtenir une immunosuppression (prednisone> 10 mg / j ou hormones d'effets équivalents) dans les 14 jours précédents.
21. Patients ayant reçu un inducteur puissant du CYP3A4/CYP2C19, y compris la rifampicine (et ses analogues) et l'hypericum perforatum ou un inhibiteur puissant du CYP3A4/CYP2C19 au cours des 14 jours précédents.
22. Patients ayant des antécédents d'allergies sévères à tout anticorps monoclonal ou médicaments ciblés anti-angiogéniques.
23. Patients ayant eu une infection grave au cours des 4 semaines précédentes, y compris, mais sans s'y limiter : infection, bactériémie et complications d'une pneumonie grave entraînant une hospitalisation ; ou les patients qui ont reçu des antibiotiques thérapeutiques par voie orale ou intraveineuse au cours des 2 semaines précédentes (l'utilisation prophylactique d'antibiotiques [par exemple, la prévention d'une infection des voies urinaires ou l'exacerbation d'une MPOC] est acceptable).
24. Patients atteints d'immunodéficience innée ou acquise (par exemple, patients infectés par le VIH)
25. Patients ayant déjà reçu un traitement anti-PD-1 ou d'autres immunothérapies ciblant PD-1/PD-L1, ou un traitement par inhibiteur de la tyrosine kinase.
26. La radiothérapie palliative pour les lésions non ciblées afin de contrôler les symptômes est acceptable, mais doit être terminée au moins 2 semaines avant, les événements indésirables ne se rétablissant pas jusqu'à un grade ≤ CTCAE
27. Patients qui ont reçu un vaccin vivant atténué au cours des 28 jours précédents ou qui devraient recevoir le vaccin pendant le traitement par le sintilimab ou dans les 60 jours suivant la dernière dose de sintilimab.
28. Patients ayant reçu une chimiothérapie cytotoxique anti-tumorale, une biothérapie (par exemple, anticorps monoclonal), une immunothérapie (par exemple, IL-2 ou interféron) ou d'autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines précédant l'enregistrement.
29. Patients présentant d'autres facteurs susceptibles d'affecter les résultats ou d'entraîner un sevrage (à en juger par le chercheur), y compris l'abus d'alcool, l'abus de drogues, d'autres maladies graves (y compris les maladies mentales) nécessitant un traitement combiné, un indice de test de laboratoire significativement anormal et des facteurs familiaux ou sociaux qui peuvent affecter la sécurité des patients.

30. Les patients qui ont déjà reçu un traitement antitumoral et dont la toxicité antérieure n'a pas récupéré au grade CTCAE 0-1, à l'exception des conditions suivantes :

    1. alopécie;
    2. hyperpigmentation;
    3. neurotoxicité périphérique récupérée à < CTCAE grade 2 ;
    4. la toxicité à long terme causée par la radiothérapie ne peut pas récupérer (à en juger par le chercheur).
31. Patients atteints de tuberculose (TB) active et recevant un traitement antituberculeux, ou ayant reçu un traitement antituberculeux dans l'année précédant le dépistage.
32. Patientes enceintes ou allaitantes. -