Anlotinib en combinación con PD1 con gemcitabina más (+) cisplatino para el cáncer de vías biliares irresecable o metastásico

Criterios de inclusión:

1. Pacientes que son voluntarios y firman un documento de consentimiento informado.
2. Edad entre 18-70 años (incluyendo 18 y 70), sin preferencia de género.
3. Supervivencia esperada ≥ 12 semanas
4. Estado funcional ECOG 0 o 1 dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
5. En mujeres en edad fértil, la prueba de embarazo debe ser negativa dentro de los 28 días anteriores al registro, y se debe adoptar un método anticonceptivo eficaz durante el período de tratamiento dentro de los 60 días posteriores a la última dosis. En este ensayo, las mujeres en edad fértil se definen como mujeres sexualmente maduras con: 1) sin antecedentes de histerectomía u ovariectomía bilateral; 2) menopausia natural < 24 meses continuos (la amenorrea después del tratamiento del cáncer no excluye la fertilidad) (es decir, tener menstruación en cualquier momento dentro de los 24 meses continuos anteriores); las esposas de sujetos masculinos en edad fértil también deben seguir los requisitos anticonceptivos anteriores.

6. Función adecuada de los órganos.

   Análisis de sangre (sin transfusión de sangre, sin uso de G-CSF y sin medicación para la corrección dentro de los 14 días anteriores a la selección):

   1. recuento de neutrófilos ≥ 1,5×109/L
   2. plaquetas ≥ 75×109/L

   3. hemoglobina ≥ 90 g/L

      Prueba bioquímica (sin transfusión de albúmina en los 14 días anteriores a la selección):

   4. creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min;
   5. bilirrubina total ≤ 1,5×LSN (bilirrubina total ≤ 3×LSN en pacientes con síndrome de Gilbert);
   6. AST y ALT ≤ 2,5× LSN; para pacientes con metástasis hepáticas, AST y ALT ≤ 5× ULN;
   7. INR ≤ 2,3 o tiempo de protrombina (TP) superior al rango de control normal ≤ 6 segundos;

   8. proteína en orina < 2+ (si proteína en orina ≥ 2+, se podría considerar la cuantificación de proteína en orina de 24 horas, y si la cuantificación de proteína en orina de 24 horas < 1,0 g, se puede incluir al paciente).

      Función cardíaca:

   9. NYHA < grado 3;
   10. LCEF ≥ 50%;
7. En pacientes con infección activa por VHB: el ADN del VHB debe ser < 500 UI/ml (si se mide en copias/ml, el ADN del VHB debe
8. Los pacientes deben tener una condición nutricional adecuada, es decir, IMC ≥ 18 kg/m2, peso ≥ 40 kg y albúmina ≥ 3,0 g/dL.
9. Diagnóstico confirmado histológica y/o citológicamente de colangiocarcinoma local avanzado o metastásico (incluyendo colangiocarcinoma intrahepático, colangiocarcinoma extrahepático y carcinoma de vesícula biliar), que es incurable e irresecable.
10. Tener al menos un sitio de lesión medible (RECIST Versión 1.1). La lesión diana de la progresión del tumor dentro del campo de radiación anterior o el área tratada localmente podría considerarse medible.

Criterio de exclusión:

Quedarán excluidos del ensayo los pacientes que cumplan alguna de las siguientes condiciones:

1. Se excluirán los pacientes que hayan recibido previamente tratamiento sistémico para colangiocarcinoma metastásico o no resecable avanzado. La terapia neoadyuvante o adyuvante es aceptable si el tratamiento se completa al menos 6 meses antes de la aleatorización y no muestra progresión.
2. Pacientes que padezcan otras neoplasias malignas activas dentro de los 5 años o que coexistan con colangiocarcinoma, excepto neoplasias localizadas adecuadamente tratadas que incluyen, entre otras: cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de vejiga superficial, cáncer de próstata in situ, cáncer de cuello uterino in situ y en cáncer de mama in situ.
3. Pacientes que se están preparando para un trasplante de órganos o de médula ósea alogénico o que ya se han sometido a ellos.
4. Pacientes con ascitis moderada o severa sintomática que requieran paracentesis y drenaje (excepto pacientes con imágenes que muestren ascitis leve pero sin síntomas clínicos); o pacientes con derrame pleural o pericárdico no controlado o moderado y severo.
5. Pacientes con antecedentes de hemorragia gastrointestinal en los 6 meses anteriores o tendencia hemorrágica gastrointestinal, p. considerado; si el reexamen sigue siendo positivo, se debe considerar la esofagogastroduodenoscopia (EGD); si la EGD indica várices esofagogástricas con riesgo de hemorragia, entonces el paciente será excluido).
6. Pacientes con tendencia hemorrágica hereditaria o adquirida (por ejemplo, disfunción de la coagulación) o trombofilia, por ejemplo, pacientes con hemofilia; o pacientes que actualmente reciben o recibieron recientemente (dentro de los 10 días anteriores) anticoagulantes o agentes trombolíticos en dosis completa por vía oral o por inyección con fines terapéuticos (es aceptable el uso profiláctico de aspirina en dosis bajas o heparina de bajo peso molecular).
7. Pacientes que estén recibiendo o hayan recibido recientemente (dentro de los 10 días anteriores) aspirina (>325 mg/d (dosis antiplaquetaria máxima)) o dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.
8. Pacientes con antecedentes de trombosis o embolia en los 6 meses anteriores, incluidos eventos cerebrovasculares (ataque isquémico transitorio, hemorragia cerebral e infarto cerebral) y embolia pulmonar.
9. Pacientes con cardiopatía no controlada o síntomas relevantes, p. ej., (1) insuficiencia cardíaca con NYHA > 2 (Apéndice 5) o UCG con FEVI de 450 ms (hombres); QTc > 470ms (femenino) (QTc se calcula mediante la ley de Fridericia; si QTc es anormal, se puede medir continuamente 3 veces con un intervalo de 2 minutos, tomando el promedio).
10. Pacientes con hipertensión no controlada por fármaco o tratamiento (PAS≥140 mmHg o PAD≥90 mmHg) (basado en≥2 medidas y sacando la media); o pacientes con antecedentes de emergencia hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.
11. Pacientes que tienen enfermedades vasculares graves (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o con trombosis arterial periférica reciente) en los 6 meses anteriores.
12. Pacientes con heridas graves, no cicatrizadas o abiertas, y úlceras activas o fracturas no tratadas.
13. Pacientes que recibieron una operación mayor (excepto el diagnóstico) dentro de las 4 semanas anteriores, o que se espera que reciban una operación mayor durante el período de prueba.
14. Pacientes que no pueden tragar comprimidos, o con síndrome de malabsorción o cualquier condición que pueda afectar la absorción gastrointestinal.
15. Pacientes con aeroperitoneo no explicable por punción o cirugía reciente.
16. Pacientes con metástasis cerebrales antes o en la actualidad
17. Pacientes que padecen enfermedades sistémicas no controladas que incluyen, entre otras: diabetes, hipertensión, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar aguda, enfermedad pulmonar intersticial, cirrosis, angina y arritmia grave.
18. Pacientes que padecen neumonía intersticial o ILD, o con antecedentes de neumonía intersticial o ILD que requieren terapia hormonal, o con otra fibrosis pulmonar, neumonía orgánica (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumoconiosis, neumonía inducida por fármacos y neumonía idiopática que pueden interferir con el diagnóstico y tratamiento de la toxicidad pulmonar relacionada con el sistema inmunitario; o pacientes con imagen de TC que indica neumonía activa o función pulmonar gravemente afectada durante la detección. La neumonía por radiación es aceptable en el campo de radiación. Se excluirán los pacientes con tuberculosis activa.
19. Pacientes que padezcan una enfermedad autoinmune activa o con antecedentes de enfermedad autoinmune que pueda recidivar (incluyendo, pero no limitándose a: hepatitis autoinmune, neumonía intersticial, uveítis, enteritis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo e hipotiroidismo [pacientes controlados solo con reemplazo hormonal la terapia son aceptables]) serán excluidos; los pacientes con dermatosis que no requieren tratamiento sistémico, incluidos vitíligo, psoriasis y alopecia, son aceptables; los pacientes ganan DM1 controlados con terapia de insulina, o los pacientes con asma infantil completamente aliviada que no requieren intervención en la edad adulta son aceptables; Se excluirán los pacientes con asma que requieran intervención broncodilatadora.
20. Pacientes que recibieron fármacos inmunosupresores o terapia hormonal sistémica para lograr la inmunosupresión (prednisona >10 mg/d u hormonas de efectos equivalentes) en los 14 días anteriores.
21. Pacientes que recibieron un inductor potente de CYP3A4/CYP2C19, incluidos rifampicina (y sus análogos) e hipérico perforatum o un inhibidor potente de CYP3A4/CYP2C19 en los 14 días anteriores.
22. Pacientes que tengan antecedentes de alergias graves a cualquier anticuerpo monoclonal o fármacos dirigidos antiangiogénicos.
23. Pacientes que tuvieron una infección grave en las 4 semanas anteriores, incluidas, entre otras: infección, bacteriemia y complicaciones de neumonía grave que resultaron en hospitalización; o pacientes que recibieron antibióticos terapéuticos por vía oral o intravenosa en las 2 semanas anteriores (es aceptable el uso profiláctico de antibióticos [p. ej., prevención de infecciones del tracto urinario o exacerbación de la EPOC]).
24. Pacientes con inmunodeficiencia innata o adquirida (p. ej., pacientes infectados por el VIH)
25. Pacientes que recibieron previamente terapia anti-PD-1 u otras inmunoterapias dirigidas a PD-1/PD-L1, o terapia con inhibidores de la tirosina quinasa.
26. La radioterapia paliativa para lesiones no diana para controlar los síntomas es aceptable, pero debe completarse al menos 2 semanas antes y los eventos adversos no se recuperan a ≤CTCAE grado 1
27. Pacientes que recibieron la vacuna viva atenuada dentro de los 28 días anteriores, o que se espera que reciban la vacuna durante el tratamiento con sintilimab o dentro de los 60 días posteriores a la última dosis de sintilimab.
28. Pacientes que recibieron quimioterapia citotóxica antitumoral, bioterapia (p. ej., anticuerpo monoclonal), inmunoterapia (p. ej., IL-2 o interferón) u otros fármacos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al registro.
29. Pacientes con otros factores que pueden afectar los resultados o conducir a la abstinencia (a juicio del investigador), incluido el abuso de alcohol, el abuso de drogas, otras enfermedades graves (incluidas las enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, índice de pruebas de laboratorio significativamente anormal y factores familiares o sociales que puedan afectar la seguridad del paciente.

30. Pacientes que recibieron previamente terapia antitumoral y toxicidad previa no se han recuperado a grado CTCAE 0-1, además de las siguientes condiciones:

    1. alopecia;
    2. hiperpigmentación;
    3. la neurotoxicidad periférica se recuperó a < CTCAE grado 2;
    4. la toxicidad a largo plazo causada por la radioterapia no puede recuperarse (a juicio del investigador).
31. Pacientes que tienen tuberculosis (TB) activa y están recibiendo terapia antituberculosa, o que recibieron terapia antituberculosa dentro de 1 año antes de la selección.
32. Pacientes que están embarazadas o en período de lactancia. -