Anlotinib v kombinaci s PD1 s gemcitabinem plus(+)cisplatinou pro neresekabilní nebo metastatický karcinom žlučových cest

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří jsou dobrovolní a podepíší dokument informovaného souhlasu.
2. Věk mezi 18-70 lety (včetně 18 a 70), bez preference pohlaví.
3. Očekávané přežití ≥ 12 týdnů
4. Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 během 7 dnů před první dávkou.
5. U žen ve fertilním věku by těhotenský test měl být negativní do 28 dnů před registrací a během období léčby by měla být přijata účinná antikoncepce do 60 dnů po poslední dávce. V této studii jsou ženy v plodném věku definovány jako sexuálně zralé ženy s: 1) žádnou anamnézou hysterektomie nebo bilaterální ovariektomie; 2) přirozená menopauza < nepřetržitých 24 měsíců (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje plodnost) (tj. mít menstruaci kdykoli během předchozích nepřetržitých 24 měsíců); manželky mužských subjektů, které jsou v plodném věku, by také měly dodržovat výše uvedené antikoncepční požadavky.

6. Přiměřená funkce orgánů.

   Krevní test (bez krevní transfuze, bez použití G-CSF a bez léků na korekci během 14 dnů před screeningem):

   1. počet neutrofilů ≥ 1,5×109/l
   2. krevní destičky ≥ 75×109/l

   3. hemoglobin ≥ 90 g/l

      Biochemický test (žádná transfuze albuminu během 14 dnů před screeningem):

   4. sérový kreatinin ≤ 1,5× horní limit normální (ULN) nebo clearance kreatininu > 50 ml/min;
   5. celkový bilirubin ≤ 1,5×ULN (celkový bilirubin ≤ 3× ULN u pacientů s Gilbertovým syndromem);
   6. AST a ALT ≤ 2,5× ULN; u pacientů s jaterními metastázami AST a ALT ≤ 5× ULN;
   7. INR ≤ 2,3 nebo protrombinový čas (PT) přesahující normální kontrolní rozsah ≤ 6 sekund;

   8. bílkovina v moči < 2+ (pokud bílkovina v moči ≥ 2+, lze zvážit 24hodinovou kvantifikaci bílkovin v moči, a pokud 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči < 1,0 g, lze pacienta zařadit).

      Srdeční funkce:

   9. NYHA < stupeň 3;
   10. LCEF > 50 %;
7. U pacientů s aktivní infekcí HBV: HBV-DNA by měla < 500 IU/ml (pokud je měřena v kopiích/ml, HBV-DNA by měla
8. Pacienti by měli mít adekvátní nutriční stav, tj. BMI ≥ 18 kg/m2, hmotnost ≥ 40 kg a albumin ≥ 3,0 g/dl.
9. Histologicky a/nebo cytologicky potvrzená diagnóza lokálního pokročilého nebo metastazujícího cholangiokarcinomu (včetně intrahepatálního cholangiokarcinomu, extrahepatálního cholangiokarcinomu a karcinomu žlučníku), který je neléčitelný a neresekovatelný.
10. Mít alespoň jedno místo měřitelné léze (RECIST verze 1.1). Cílová léze progrese nádoru v předchozí radiační oblasti nebo lokálně ošetřené oblasti by mohla být považována za měřitelnou.

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některou z následujících podmínek, budou ze studie vyloučeni:

1. Pacienti, kteří dříve dostávali systémovou léčbu pokročilého neresekabilního nebo metastazujícího cholangiokarcinomu, budou vyloučeni. Neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba je přijatelná, pokud je léčba dokončena alespoň 6 měsíců před randomizací a nevykazuje žádnou progresi.
2. Pacienti trpící jinými aktivními zhoubnými nádory během 5 let nebo koexistujícími s cholangiokarcinomem, s výjimkou adekvátně léčených lokalizovaných novotvarů včetně, ale bez omezení na: bazocelulární nebo dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, in situ karcinom prostaty, in situ karcinom děložního čípku a situ rakovinu prsu.
3. Pacienti, kteří se připravují na transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci kostní dřeně nebo ji již dříve podstoupili.
4. Pacienti se symptomatickým středně těžkým nebo těžkým ascitem vyžadujícím paracentézu a drenáž (kromě pacientů se zobrazením vykazujícím mírný ascites, ale bez klinických příznaků); nebo pacientů s nekontrolovaným nebo středně závažným a závažným pleurálním nebo perikardiálním výpotkem.
5. Pacienti, kteří mají v anamnéze gastrointestinální krvácení během předchozích 6 měsíců nebo mají sklon ke gastrointestinálnímu krvácení, např. jícnové varixy s rizikem krvácení, aktivní peptický vřed, skrytá krev ve stolici je trvale pozitivní (pokud je skrytá krev ve stolici pozitivní na začátku, lze provést opětovné vyšetření zváženo, pokud je revyšetření stále pozitivní, je třeba zvážit esofagogastroduodenoskopii (EGD), pokud EGD indikuje jícnové varixy s rizikem krvácení, pak bude pacient vyloučen).
6. Pacienti s dědičnou nebo získanou tendencí ke krvácení (např. koagulační dysfunkce) nebo trombofilií, např. pacienti s hemofilií; nebo pacientů, kteří v současné době dostávají nebo v nedávné době dostávali (během předchozích 10 dnů) plnou dávku antikoagulačních nebo trombolytických látek perorálně nebo injekčně pro terapeutické účely (profylaktické použití nízké dávky aspirinu nebo nízkomolekulárního heparinu je přijatelné).
7. Pacienti, kteří dostávají nebo v nedávné době užívali (během předchozích 10 dnů) aspirin (>325 mg/den (maximální protidestičková dávka)) nebo dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel a cilostazol.
8. Pacienti, kteří měli v předchozích 6 měsících v anamnéze trombózu nebo embolii, včetně cerebrovaskulárních příhod (přechodné ischemické ataky, mozkové krvácení a mozkové infarkty) a plicní embolie.
9. Pacienti s nekontrolovaným srdečním onemocněním nebo relevantními příznaky, např. (1) srdeční selhání s NYHA > 2 (příloha 5) nebo UCG vykazující LVEF 450 ms (muži); QTc > 470 ms (žena) (QTc se vypočítává podle Fridericia zákona; pokud je QTc abnormální, lze jej nepřetržitě měřit 3krát s intervalem 2 minut, přičemž se bere průměr).
10. Pacienti s hypertenzí nekontrolovanou lékem nebo léčbou (SBP≥140 mmHg nebo DBP≥90 mmHg) (na základě ≥2 měření a průměr); nebo pacientů s anamnézou hypertenzní pohotovosti nebo hypertenzní encefalopatie.
11. Pacienti, kteří mají závažná vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo s nedávnou trombózou periferních tepen) během předchozích 6 měsíců.
12. Pacienti s těžkými, nezhojenými nebo otevřenými ranami a aktivními vředy nebo neléčenými zlomeninami.
13. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci (kromě diagnózy) během předchozích 4 týdnů nebo u kterých se očekává, že podstoupí velkou operaci během zkušebního období.
14. Pacienti, kteří nejsou schopni polykat tablety, nebo s malabsorpčním syndromem nebo jakýmkoli stavem, který může ovlivnit gastrointestinální absorpci.
15. Pacienti s aeroperitoneem, které nelze vysvětlit punkcí nebo nedávnou operací.
16. Pacienti s mozkovými metastázami dříve nebo v současnosti
17. Pacienti trpící nekontrolovanými systémovými onemocněními, včetně, ale bez omezení na uvedené: diabetes, hypertenze, plicní fibróza, akutní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění, cirhóza, angina pectoris a závažná arytmie.
18. Pacienti trpící intersticiální pneumonií nebo intersticiální pneumonií nebo intersticiální pneumonií nebo intersticiální pneumonií v anamnéze vyžadující hormonální léčbu, nebo s jinou plicní fibrózou, organickou pneumonií (např. diagnostika a léčba imunitně podmíněné plicní toxicity; nebo pacientů s CT obrazem indikujícím aktivní pneumonii nebo závažnou poruchu plicních funkcí během screeningu. Radiační pneumonie je přijatelná v oblasti záření. Pacienti s aktivní tuberkulózou budou vyloučeni.
19. Pacienti trpící aktivním autoimunitním onemocněním nebo s anamnézou autoimunitního onemocnění, které se může opakovat (včetně mimo jiné: autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy a hypotyreózy [pacienti kontrolovaní pouze hormonální substitucí terapie jsou přijatelné]) budou vyloučeny; pacienti s dermatózou nevyžadující systémovou léčbu, včetně vitiliga, psoriázy a alopecie, jsou přijatelní; pacienti získají T1DM kontrolovaný inzulínovou terapií nebo pacienti s úplně zmírněným dětským astmatem nevyžadujícím žádnou intervenci v dospělosti jsou přijatelní; pacienti s astmatem vyžadující bronchodilatační intervenci budou vyloučeni.
20. Pacienti, kteří dostávali imunosupresivní léky nebo systémovou hormonální terapii k dosažení imunosuprese (prednison > 10 mg/den nebo hormony ekvivalentního účinku) během předchozích 14 dnů.
21. Pacienti, kteří dostávali silný induktor CYP3A4/CYP2C19 včetně rifampinu (a jeho analogů) a hypericum perforatum nebo silný inhibitor CYP3A4/CYP2C19 během předchozích 14 dnů.
22. Pacienti, kteří mají v anamnéze závažné alergie na jakoukoli monoklonální protilátku nebo cílená antiangiogenní léčiva.
23. Pacienti, kteří měli závažnou infekci během předchozích 4 týdnů, včetně, ale bez omezení na: infekce, bakteriémie a komplikací těžké pneumonie vedoucí k hospitalizaci; nebo pacientů, kteří dostávali terapeutická antibiotika perorálně nebo intravenózně během předchozích 2 týdnů (profylaktické použití antibiotik [např. prevence infekce močových cest nebo exacerbace CHOPN] je přijatelné).
24. Pacienti s vrozenou nebo získanou imunodeficiencí (např. pacienti infikovaní HIV)
25. Pacienti, kteří dříve dostávali terapii anti-PD-1 nebo jinou imunoterapii zaměřenou na PD-1/PD-L1 nebo terapii inhibitorem tyrozinkinázy.
26. Paliativní radioterapie pro necílové léze ke kontrole příznaků je přijatelná, ale měla by být dokončena alespoň 2 týdny před nežádoucími účinky, které se nezlepší na ≤ CTCAE stupeň 1
27. Pacienti, kteří dostali atenuovanou živou vakcínu během předchozích 28 dnů nebo u kterých se očekává, že vakcínu dostanou během léčby sintilimabem nebo do 60 dnů po poslední dávce sintilimabu.
28. Pacienti, kteří dostali protinádorovou cytotoxickou chemoterapii, bioterapii (např. monoklonální protilátku), imunoterapii (např. IL-2 nebo interferon) nebo jiná hodnocená léčiva během 4 týdnů před registrací.
29. Pacienti s dalšími faktory, které mohou ovlivnit výsledky nebo vést k abstinenci (posouzeno výzkumníkem), včetně zneužívání alkoholu, zneužívání drog, jiného závažného onemocnění (včetně duševního onemocnění) vyžadujícího kombinovanou léčbu, významně abnormální index laboratorních testů a rodinné nebo společenské faktory které mohou ovlivnit bezpečnost pacienta.

30. Pacienti, kteří dříve dostávali protinádorovou léčbu a předchozí toxicitu, se nezvrátili na stupeň CTCAE 0-1, kromě následujících stavů:

    1. alopecie;
    2. hyperpigmentace;
    3. periferní neurotoxicita obnovena na < CTCAE stupeň 2;
    4. dlouhodobá toxicita způsobená radioterapií se nemůže zotavit (posouzeno výzkumníkem).
31. Pacienti, kteří mají aktivní tuberkulózu (TBC) a dostávají léčbu proti TBC, nebo kteří dostali léčbu proti TBC během 1 roku před screeningem.
32. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. -