Anlotinib in Kombination mit PD1 mit Gemcitabin Plus(+)Cisplatin bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Gallengangskrebs

Einschlusskriterien:

1. Patienten, die freiwillig sind und eine Einverständniserklärung unterschreiben.
2. Alter zwischen 18-70 Jahren (einschließlich 18 und 70), keine Geschlechtspräferenz.
3. Erwartetes Überleben ≥ 12 Wochen
4. ECOG-Leistungsstatus 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
5. Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte der Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung negativ sein und eine wirksame Verhütungsmethode während des Behandlungszeitraums sollte innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis angewendet werden. In dieser Studie werden Frauen im gebärfähigen Alter als geschlechtsreife Frauen definiert mit: 1) keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie in der Vorgeschichte; 2) natürliche Menopause < ununterbrochen 24 Monate (Amenorrhö nach Krebsbehandlung schließt Fruchtbarkeit nicht aus) (d. h. Menstruation zu irgendeinem Zeitpunkt innerhalb der vorangegangenen ununterbrochenen 24 Monate); weibliche Ehepartner männlicher Probanden im gebärfähigen Alter sollten ebenfalls die oben genannten Verhütungsvorschriften einhalten.

6. Ausreichende Organfunktion.

   Bluttest (keine Bluttransfusion, keine Verwendung von G-CSF und keine Medikation zur Korrektur innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):

   1. Neutrophilenzahl ≥ 1,5×109/L
   2. Blutplättchen ≥ 75×109/l

   3. Hämoglobin ≥ 90 g/l

      Biochemischer Test (keine Albumintransfusion innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening):

   4. Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × Obergrenze normal (ULN) oder Kreatinin-Clearance > 50 ml/min;
   5. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN bei Patienten mit Gilbert-Syndrom);
   6. AST und ALT ≤ 2,5 × ULN; bei Patienten mit Lebermetastasen AST und ALT ≤ 5× ULN;
   7. INR ≤ 2,3 oder Prothrombinzeit (PT) überschreitet den normalen Kontrollbereich ≤ 6 Sekunden;

   8. Urinprotein < 2+ (wenn Urinprotein ≥ 2+, könnte eine 24-Stunden-Urin-Proteinquantifizierung in Betracht gezogen werden, und wenn die 24-Stunden-Urin-Proteinquantifizierung < 1,0 g ist, kann der Patient eingeschlossen werden).

      Herzfunktion:

   9. NYHA < Grad 3;
   10. LCEF ≥ 50 %;
7. Bei Patienten mit aktiver HBV-Infektion: HBV-DNA sollte < 500 IE/ml sein (wenn in Kopien/ml gemessen, sollte HBV-DNA
8. Die Patienten sollten einen angemessenen Ernährungszustand haben, d. h. BMI ≥ 18 kg/m2, Gewicht ≥ 40 kg und Albumin ≥ 3,0 g/dl.
9. Histologisch und/oder zytologisch bestätigte Diagnose eines lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Cholangiokarzinoms (einschließlich intrahepatisches Cholangiokarzinom, extrahepatisches Cholangiokarzinom und Gallenblasenkarzinom), das unheilbar und nicht resezierbar ist.
10. Mindestens eine Stelle mit messbarer Läsion (RECIST Version 1.1). Die Zielläsion der Tumorprogression innerhalb eines zuvor bestrahlten oder lokal behandelten Bereichs könnte als messbar angesehen werden.

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eine der folgenden Bedingungen erfüllen, werden von der Studie ausgeschlossen:

1. Patienten, die zuvor eine systemische Behandlung eines fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Cholangiokarzinoms erhalten haben, werden ausgeschlossen. Eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie ist akzeptabel, wenn die Behandlung mindestens 6 Monate vor der Randomisierung abgeschlossen ist und keine Progression zeigt.
2. Patienten, die innerhalb von 5 Jahren an anderen aktiven Malignomen leiden oder gleichzeitig mit einem Cholangiokarzinom bestehen, mit Ausnahme von angemessen behandelten lokalisierten Neoplasmen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs, In-situ-Prostatakrebs, In-situ-Zervixkarzinom und in situ Brustkrebs.
3. Patienten, die sich auf eine Organ- oder allogene Knochenmarktransplantation vorbereiten oder sich zuvor einer solchen unterzogen haben.
4. Patienten mit symptomatischem mittelschwerem oder schwerem Aszites, der eine Parazentese und Drainage erfordert (außer Patienten mit Bildgebung, die einen leichten Aszites, aber keine klinischen Symptome zeigen); oder Patienten mit unkontrolliertem oder mäßigem und schwerem Pleura- oder Perikarderguss.
5. Patienten mit gastrointestinaler Blutung in den vorangegangenen 6 Monaten oder gastrointestinaler Blutungsneigung, z. B. ösophagogastrische Varizen mit Blutungsrisiko, aktives Magengeschwür, okkultes Blut im Stuhl, das kontinuierlich positiv ist (wenn okkultes Blut im Stuhl zu Studienbeginn positiv ist, kann eine erneute Untersuchung erfolgen erwogen; wenn die Nachuntersuchung immer noch positiv ist, sollte eine Ösophagogastroduodenoskopie (EGD) in Betracht gezogen werden; wenn die EGD auf ösophagogastrische Varizen mit einem Blutungsrisiko hinweist, wird der Patient ausgeschlossen).
6. Patienten mit angeborener oder erworbener Blutungsneigung (z. B. Gerinnungsstörung) oder Thrombophilie, z. B. Hämophilie-Patienten; oder Patienten, die derzeit oder vor kurzem (innerhalb der letzten 10 Tage) Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis oral oder durch Injektion zu therapeutischen Zwecken erhalten (die prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin oder niedermolekularem Heparin ist akzeptabel).
7. Patienten, die Aspirin (> 325 mg/Tag (maximale Thrombozytenaggregationsdosis)) oder Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol erhalten oder kürzlich (innerhalb der vorangegangenen 10 Tage) erhalten haben.
8. Patienten mit einer Vorgeschichte von Thrombose oder Embolie innerhalb der letzten 6 Monate, einschließlich zerebrovaskulärer Ereignisse (transiente ischämische Attacke, Hirnblutung und Hirninfarkt) und Lungenembolie.
9. Patienten mit unkontrollierter Herzerkrankung oder relevanten Symptomen, z. B. (1) Herzinsuffizienz mit NYHA > 2 (Anhang 5) oder UCG mit LVEF 450 ms (männlich); QTc > 470 ms (Frauen) (QTc wird nach dem Fridericia-Gesetz berechnet; wenn QTc abnormal ist, kann es kontinuierlich 3 Mal im Abstand von 2 Minuten gemessen werden, wobei der Durchschnitt genommen wird).
10. Patienten mit Bluthochdruck, der nicht durch Arzneimittel oder Behandlung kontrolliert wird (SBP ≥ 140 mmHg oder DBP ≥ 90 mmHg) (basierend auf ≥ 2 Messungen und Mittelwertbildung); oder Patienten mit einer Vorgeschichte eines hypertensiven Notfalls oder einer hypertensiven Enzephalopathie.
11. Patienten mit schweren Gefäßerkrankungen (z. B. Aortenaneurysma, das eine chirurgische Reparatur erfordert, oder mit kürzlich aufgetretener peripherer arterieller Thrombose) innerhalb der letzten 6 Monate.
12. Patienten mit schweren, nicht geheilten oder offenen Wunden und aktiven Geschwüren oder unbehandelten Frakturen.
13. Patienten, die sich innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen einer größeren Operation (außer Diagnose) unterzogen haben oder bei denen während des Studienzeitraums eine größere Operation erwartet wird.
14. Patienten, die keine Tabletten schlucken können oder an einem Malabsorptionssyndrom oder anderen Erkrankungen leiden, die die gastrointestinale Resorption beeinträchtigen können.
15. Patienten mit Aeroperitoneum, das nicht durch Punktion oder kürzliche Operation erklärt werden kann.
16. Patienten mit Hirnmetastasen vor oder derzeit
17. Patienten, die an unkontrollierten systemischen Erkrankungen leiden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Diabetes, Bluthochdruck, Lungenfibrose, akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, Zirrhose, Angina und schwere Arrhythmie.
18. Patienten, die an interstitieller Pneumonie oder ILD leiden, oder mit einer Vorgeschichte von interstitieller Pneumonie oder ILD, die eine Hormontherapie erfordert, oder mit anderer Lungenfibrose, organischer Pneumonie (z. B. obliterative Bronchiolitis), Pneumokoniose, medikamenteninduzierter Pneumonie und idiopathischer Pneumonie, die die Diagnose und Behandlung von immunbedingter Lungentoxizität; oder Patienten mit CT-Bild, das während des Screenings auf eine aktive Lungenentzündung oder eine stark eingeschränkte Lungenfunktion hinweist. Strahlenpneumonie ist im Strahlenfeld akzeptabel. Patienten mit aktiver Tuberkulose werden ausgeschlossen.
19. Patienten, die an einer aktiven Autoimmunerkrankung leiden oder an denen eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte wiederkehren kann (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose und Hypothyreose [Patienten, die nur durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden Therapie sind akzeptabel]) werden ausgeschlossen; Patienten mit Dermatose, die keine systemische Behandlung erfordern, einschließlich Vitiligo, Psoriasis und Alopezie, sind akzeptabel; Patienten, die durch Insulintherapie kontrolliertes T1DM bekommen, oder Patienten mit vollständig gelindertem Asthma im Kindesalter, die im Erwachsenenalter keiner Intervention bedürfen, sind akzeptabel; Patienten mit Asthma, die eine Intervention mit Bronchodilatatoren benötigen, werden ausgeschlossen.
20. Patienten, die innerhalb der vorangegangenen 14 Tage ein immunsuppressives Medikament oder eine systemische Hormontherapie erhalten haben, um eine Immunsuppression (Prednison > 10 mg/d oder Hormone mit äquivalenter Wirkung) zu erreichen.
21. Patienten, die innerhalb der vorangegangenen 14 Tage einen starken CYP3A4/CYP2C19-Induktor einschließlich Rifampin (und seine Analoga) und Hypericum perforatum oder einen starken CYP3A4/CYP2C19-Inhibitor erhalten haben.
22. Patienten mit schweren Allergien gegen monoklonale Antikörper oder zielgerichtete Anti-Angiogenese-Medikamente in der Vorgeschichte.
23. Patienten, die innerhalb der vorangegangenen 4 Wochen eine schwere Infektion hatten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Infektion, Bakteriämie und Komplikationen einer schweren Lungenentzündung, die zu einem Krankenhausaufenthalt führten; oder Patienten, die innerhalb der vorangegangenen 2 Wochen therapeutische Antibiotika oral oder intravenös erhalten haben (die prophylaktische Anwendung von Antibiotika [z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Exazerbation von COPD] ist zulässig).
24. Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. HIV-infizierte Patienten)
25. Patienten, die zuvor eine Anti-PD-1-Therapie oder andere Immuntherapien gegen PD-1/PD-L1 oder eine Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten haben.
26. Eine palliative Strahlentherapie für Nicht-Zielläsionen zur Kontrolle der Symptome ist akzeptabel, sollte jedoch mindestens 2 Wochen vorher abgeschlossen sein, wenn sich die Nebenwirkungen nicht auf ≤ CTCAE-Grad 1 erholen
27. Patienten, die innerhalb der vorangegangenen 28 Tage einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten haben oder die den Impfstoff voraussichtlich während der Behandlung mit Sintilimab oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Dosis von Sintilimab erhalten werden.
28. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Registrierung eine zytotoxische Antitumor-Chemotherapie, Biotherapie (z. B. monoklonaler Antikörper), Immuntherapie (z. B. IL-2 oder Interferon) oder andere Prüfpräparate erhalten haben.
29. Patienten mit anderen Faktoren, die die Ergebnisse beeinflussen oder zum Entzug führen können (nach Einschätzung des Forschers), einschließlich Alkoholmissbrauch, Drogenmissbrauch, andere schwere Krankheiten (einschließlich psychischer Erkrankungen), die eine kombinierte Behandlung erfordern, signifikant abnormaler Labortestindex und familiäre oder gesellschaftliche Faktoren die die Patientensicherheit beeinträchtigen können.

30. Patienten, die zuvor eine Antitumortherapie erhalten haben und bei denen sich eine frühere Toxizität nicht auf CTCAE-Grad 0-1 erholt hat, abgesehen von den folgenden Bedingungen:

    1. Alopezie;
    2. Hyperpigmentierung;
    3. periphere Neurotoxizität erholte sich auf < CTCAE-Grad 2;
    4. die durch die Strahlentherapie verursachte Langzeittoxizität kann sich nicht erholen (beurteilt durch den Forscher).
31. Patienten, die an aktiver Tuberkulose (TB) leiden und eine Anti-TB-Therapie erhalten oder die innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening eine Anti-TB-Therapie erhalten haben.
32. Schwangere oder stillende Patientinnen. -