Anlotynib w skojarzeniu z PD1 z gemcytabiną plus (+) cisplatyną w leczeniu nieoperacyjnego lub przerzutowego raka dróg żółciowych

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci, którzy dobrowolnie podpisują dokument świadomej zgody.
2. Wiek od 18 do 70 lat (w tym 18 do 70 lat), brak preferencji co do płci.
3. Oczekiwane przeżycie ≥ 12 tygodni
4. Stan sprawności wg ECOG 0 lub 1 w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki.
5. U kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy powinien dać wynik ujemny w ciągu 28 dni przed rejestracją, a skuteczną antykoncepcję w okresie leczenia należy zastosować w ciągu 60 dni od przyjęcia ostatniej dawki. W tym badaniu kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako dojrzałe płciowo kobiety, u których: 1) nie wykonano histerektomii ani obustronnej owariektomii w wywiadzie; 2) naturalna menopauza < nieprzerwana 24 miesiące (brak miesiączki po leczeniu onkologicznym nie wyklucza płodności) (tj. posiadanie miesiączki w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających nieprzerwanych 24 miesięcy); małżonkowie mężczyzn w wieku rozrodczym również powinni przestrzegać powyższych wymagań dotyczących antykoncepcji.

6. Odpowiednia funkcja narządów.

   Badanie krwi (bez transfuzji krwi, bez stosowania G-CSF i bez leków korekcyjnych w ciągu 14 dni przed badaniem):

   1. liczba neutrofilów ≥ 1,5×109/l
   2. płytki krwi ≥ 75×109/l

   3. hemoglobina ≥ 90 g/l

      Badanie biochemiczne (brak transfuzji albumin w ciągu 14 dni przed skriningiem):

   4. kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny > 50 ml/min;
   5. bilirubina całkowita ≤ 1,5×GGN (bilirubina całkowita ≤3×GGN u pacjentów z zespołem Gilberta);
   6. AspAT i AlAT ≤ 2,5 × GGN; u chorych z przerzutami do wątroby AspAT i AlAT ≤ 5× GGN;
   7. INR ≤ 2,3 lub czas protrombinowy (PT) przekraczający prawidłowy zakres kontrolny ≤ 6 sekund;

   8. białko w moczu < 2+ (jeśli białko w moczu ≥ 2+, można rozważyć oznaczenie ilościowe białka w ciągu 24 godzin, a jeśli stężenie białka w moczu w ciągu 24 godzin < 1,0 g, można włączyć pacjenta).

      Czynność serca:

   9. NYHA < stopień 3;
   10. LCEF ≥ 50%;
7. U pacjentów z czynnym zakażeniem HBV: HBV-DNA powinno być < 500 j.m./ml (w przypadku pomiaru na podstawie kopii/ml, HBV-DNA powinno
8. Pacjenci powinni mieć odpowiedni stan odżywienia, tj. BMI ≥ 18 kg/m2, masę ciała ≥ 40 kg i albuminy ≥ 3,0 g/dl.
9. Potwierdzone histologicznie i/lub cytologicznie rozpoznanie miejscowego zaawansowanego lub przerzutowego raka dróg żółciowych (w tym wewnątrzwątrobowego raka dróg żółciowych, pozawątrobowego raka dróg żółciowych i raka pęcherzyka żółciowego), który jest nieuleczalny i nieoperacyjny.
10. Posiadanie co najmniej jednego miejsca mierzalnej zmiany (RECIST wersja 1.1). Docelowe zmiany w progresji nowotworu w obrębie pola poprzednio naświetlanego lub leczonego miejscowo można uznać za mierzalne.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci, którzy spełnią którykolwiek z poniższych warunków, zostaną wykluczeni z badania:

1. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie systemowe z powodu zaawansowanego nieoperacyjnego lub przerzutowego raka dróg żółciowych, zostaną wykluczeni. Terapia neoadiuwantowa lub adjuwantowa jest dopuszczalna, jeśli leczenie zostało zakończone co najmniej 6 miesięcy przed randomizacją i nie wykazuje progresji.
2. Pacjenci z innymi czynnymi nowotworami złośliwymi w ciągu 5 lat lub współistniejący z rakiem dróg żółciowych, z wyjątkiem odpowiednio leczonych zlokalizowanych nowotworów, w tym między innymi: raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka gruczołu krokowego in situ, raka szyjki macicy in situ oraz rak piersi situ.
3. Pacjenci, którzy przygotowują się lub przeszli wcześniej przeszczep narządu lub allogenicznego szpiku kostnego.
4. Pacjenci z objawowym umiarkowanym lub ciężkim wodobrzuszem wymagającym paracentezy i drenażu (z wyjątkiem pacjentów, u których obrazowanie wykazało łagodne wodobrzusze, ale bez objawów klinicznych); lub u pacjentów z niekontrolowanym lub umiarkowanym i ciężkim wysiękiem opłucnowym lub osierdziowym.
5. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy występowały krwawienia z przewodu pokarmowego lub skłonność do krwotoków z przewodu pokarmowego, np. żylaki przełykowo-żołądkowe z ryzykiem krwotoku, czynna choroba wrzodowa, stale dodatni wynik badania na obecność krwi utajonej w kale (jeśli wyjściowy wynik badania na krew utajoną w kale jest dodatni, można przeprowadzić ponowne badanie) rozważyć; jeśli ponowne badanie jest nadal pozytywne, należy rozważyć wykonanie esophagogastroduodenoscopy (EGD); jeśli EGD wskazuje na żylaki przełykowo-żołądkowe z ryzykiem krwotoku, pacjent zostanie wykluczony).
6. Pacjenci z dziedziczną lub nabytą skłonnością do krwawień (np. zaburzeniami krzepnięcia) lub trombofilią, np. pacjenci z hemofilią; lub pacjenci, którzy obecnie lub niedawno otrzymywali (w ciągu ostatnich 10 dni) leki przeciwzakrzepowe lub trombolityczne w pełnej dawce doustnie lub we wstrzyknięciu w celach terapeutycznych (dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie małej dawki kwasu acetylosalicylowego lub heparyny drobnocząsteczkowej).
7. Pacjenci, którzy otrzymują lub niedawno otrzymywali (w ciągu ostatnich 10 dni) aspirynę (>325 mg/d (maksymalna dawka przeciwpłytkowa)) lub dipirydamol, tiklopidynę, klopidogrel i cilostazol.
8. Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy występowała zakrzepica lub zatorowość, w tym zdarzenia naczyniowo-mózgowe (przemijający napad niedokrwienny, krwotok mózgowy i zawał mózgu) oraz zatorowość płucna.
9. Pacjenci z niekontrolowaną chorobą serca lub istotnymi objawami, np. (1) niewydolnością serca z NYHA > 2 (Załącznik 5) lub UCG wykazującą LVEF 450 ms (mężczyźni); QTc > 470 ms (kobieta) (QTc jest obliczane zgodnie z prawem Fridericia; jeśli QTc jest nieprawidłowe, można je mierzyć w sposób ciągły 3 razy w odstępie 2 minut, biorąc średnią).
10. Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym lekiem lub leczeniem (SBP ≥140 mmHg lub DBP≥90 mmHg) (na podstawie ≥2 pomiarów i średniej); lub pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub encefalopatią nadciśnieniową w wywiadzie.
11. Pacjenci z ciężkimi chorobami naczyniowymi (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
12. Pacjenci z ciężkimi, niezagojonymi lub otwartymi ranami oraz aktywnymi owrzodzeniami lub nieleczonymi złamaniami.
13. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (z wyjątkiem diagnozy) w ciągu ostatnich 4 tygodni lub którzy mają przejść poważną operację w okresie próbnym.
14. Pacjenci, którzy nie są w stanie połykać tabletek lub z zespołem złego wchłaniania lub jakimkolwiek stanem, który może wpływać na wchłanianie z przewodu pokarmowego.
15. Pacjenci z powietrzną otrzewną, której nie można wytłumaczyć nakłuciem lub niedawnym zabiegiem chirurgicznym.
16. Pacjenci z przerzutami do mózgu przed lub obecnie
17. Pacjenci cierpiący na niekontrolowane choroby ogólnoustrojowe, w tym między innymi: cukrzycę, nadciśnienie, zwłóknienie płuc, ostrą chorobę płuc, śródmiąższową chorobę płuc, marskość wątroby, dusznicę bolesną i ciężką arytmię.
18. Pacjenci cierpiący na śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc lub śródmiąższowe zapalenie płuc lub śródmiąższową chorobę płuc w wywiadzie wymagającym terapii hormonalnej lub z innym zwłóknieniem płuc, organicznym zapaleniem płuc (np. diagnostyka i leczenie toksyczności płucnej pochodzenia immunologicznego; lub pacjentów z obrazem CT wskazującym na aktywne zapalenie płuc lub ciężkie upośledzenie czynności płuc podczas badania przesiewowego. Popromienne zapalenie płuc jest dopuszczalne w polu promieniowania. Pacjenci z czynną gruźlicą będą wykluczeni.
19. Pacjenci z czynną chorobą autoimmunologiczną lub z chorobą autoimmunologiczną, która może nawrócić w wywiadzie (w tym między innymi: autoimmunologiczne zapalenie wątroby, śródmiąższowe zapalenie płuc, zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie jelit, zapalenie przysadki mózgowej, zapalenie naczyń, zapalenie nerek, nadczynność tarczycy i niedoczynność tarczycy [pacjenci kontrolowani wyłącznie przez hormonalną terapię zastępczą terapia jest dopuszczalna]) zostaną wykluczone; akceptowani są chorzy z dermatozami nie wymagającymi leczenia ogólnoustrojowego, w tym bielactwem, łuszczycą i łysieniem; pacjenci z cukrzycą typu 1 kontrolowaną insuliną lub pacjenci z całkowicie uleczoną astmą dziecięcą niewymagającą interwencji w wieku dorosłym są akceptowalni; pacjenci z astmą wymagający interwencji lekami rozszerzającymi oskrzela będą wykluczeni.
20. Pacjenci, którzy otrzymywali lek immunosupresyjny lub systemową terapię hormonalną w celu uzyskania immunosupresji (prednizon >10 mg/dobę lub hormony o równoważnym działaniu) w ciągu poprzedzających 14 dni.
21. Pacjenci, którzy otrzymywali silny induktor CYP3A4/CYP2C19, w tym ryfampinę (i jej analogi) oraz dziurawiec perforacyjny lub silny inhibitor CYP3A4/CYP2C19 w ciągu poprzedzających 14 dni.
22. Pacjenci, u których w przeszłości występowały ciężkie alergie na jakiekolwiek przeciwciała monoklonalne lub ukierunkowane leki antyangiogenne.
23. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka infekcja w ciągu ostatnich 4 tygodni, w tym między innymi: infekcja, bakteriemia i powikłania ciężkiego zapalenia płuc prowadzące do hospitalizacji; lub pacjenci, którzy otrzymywali antybiotyki lecznicze doustnie lub dożylnie w ciągu ostatnich 2 tygodni (dopuszczalne jest profilaktyczne stosowanie antybiotyków [np. zapobieganie zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu POChP]).
24. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym niedoborem odporności (np. pacjenci zakażeni wirusem HIV)
25. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię anty-PD-1 lub inną immunoterapię ukierunkowaną na PD-1/PD-L1 lub terapię inhibitorem kinazy tyrozynowej.
26. Radioterapia paliatywna zmian niedocelowych w celu opanowania objawów jest dopuszczalna, ale należy ją zakończyć co najmniej 2 tygodnie przed wystąpieniem zdarzeń niepożądanych, które nie ustąpią do stopnia ≤CTCAE 1
27. Pacjenci, którzy otrzymali żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu poprzedzających 28 dni lub którzy mają otrzymać szczepionkę podczas leczenia sintilimabem lub w ciągu 60 dni po ostatniej dawce sintilimabu.
28. Pacjenci, którzy otrzymali cytotoksyczną chemioterapię przeciwnowotworową, bioterapię (np. przeciwciała monoklonalne), immunoterapię (np. IL-2 lub interferon) lub inne badane leki w ciągu 4 tygodni przed rejestracją.
29. Pacjenci z innymi czynnikami, które mogą mieć wpływ na wyniki lub prowadzić do odstawienia (według oceny badacza), w tym nadużywanie alkoholu, nadużywanie leków, inne poważne choroby (w tym choroby psychiczne) wymagające leczenia skojarzonego, znacząco nieprawidłowy wskaźnik badań laboratoryjnych oraz czynniki rodzinne lub społeczne które mogą mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta.

30. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwnowotworową, a uprzednia toksyczność nie powróciła do stopnia 0-1 według CTCAE, poza następującymi stanami:

    1. łysienie;
    2. przebarwienia;
    3. neurotoksyczność obwodowa powróciła do stopnia < CTCAE 2;
    4. długotrwała toksyczność spowodowana radioterapią nie może się zregenerować (w ocenie badacza).
31. Pacjenci, którzy mają czynną gruźlicę (TB) i otrzymują terapię przeciwgruźliczą lub otrzymali terapię przeciwgruźliczą w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
32. Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. -