安罗替尼联合 PD1 和吉西他滨加（+）顺铂治疗不可切除或转移性胆道癌

纳入标准：

1. 自愿并签署知情同意书的患者。
2. 年龄在18-70岁之间（含18-70岁），性别不限。
3. 预期生存期 ≥ 12 周
4. 首次给药前 7 天内 ECOG 体能状态为 0 或 1。
5. 育龄妇女登记前28天内妊娠试验应为阴性，治疗期间应在末次给药后60天内采取有效避孕措施。 在该试验中，育龄妇女被定义为性成熟女性，并且： 1) 没有子宫切除术或双侧卵巢切除术的病史； 2) 自然绝经 < 连续 24 个月（癌症治疗后闭经不排除生育能力）（即在之前连续 24 个月内的任何时间有月经）；育龄男性受试者的女性配偶也应遵守上述避孕要求。

6. 足够的器官功能。

   血液检查（筛选前 14 天内未输血、未使用 G-CSF 且未使用矫正药物）：

   1. 中性粒细胞计数≥1.5×109/L
   2. 血小板≥75×109/L

   3. 血红蛋白≥90g/L

      生化检测（筛选前14天内不输白蛋白）：

   4. 血清肌酐 ≤ 1.5× 正常上限 (ULN)，或肌酐清除率 > 50 mL/min；
   5. 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合征患者总胆红素≤3×ULN）；
   6. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；对于有肝转移的患者，AST 和 ALT ≤ 5× ULN；
   7. INR≤2.3或凝血酶原时间（PT）超出正常控制范围≤6秒；

   8. 尿蛋白<2+（尿蛋白≥2+可考虑24小时尿蛋白定量，24小时尿蛋白<1.0g可入组）。

      心脏功能：

   9. NYHA < 3 级；
   10. LCEF≥50%；
7. 在活动性 HBV 感染患者中：HBV-DNA 应 < 500 IU/mL（如果以拷贝/ml 测量，HBV-DNA 应
8. 患者应有足够的营养条件，即BMI≥18kg/m2，体重≥40kg，白蛋白≥3.0g/dL。
9. 组织学和/或细胞学确诊为局部晚期或转移性胆管癌（包括肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌），且无法治愈和切除。
10. 至少有一个可测量病变部位（RECIST 1.1 版）。 先前辐射场或局部治疗区域内肿瘤进展的目标病变可被认为是可测量的。

排除标准：

符合以下任一条件的患者将被排除在试验之外：

1. 先前接受过晚期不可切除或转移性胆管癌全身治疗的患者将被排除在外。 如果治疗在随机分组前至少 6 个月完成并且未显示进展，则新辅助或辅助治疗是可接受的。
2. 5 年内患有其他活动性恶性肿瘤或与胆管癌并存的患者，经过充分治疗的局部肿瘤除外，包括但不限于：基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位前列腺癌、原位宫颈癌和原位乳腺癌。
3. 正在准备或曾经接受过器官或同种异体骨髓移植的患者。
4. 有症状的中度或重度腹水需要穿刺引流的患者（影像学显示轻度腹水但无临床症状的患者除外）；或患有不受控制或中重度胸腔积液或心包积液的患者。
5. 6个月内有消化道出血史或有消化道出血倾向者，如有出血风险的食管胃静脉曲张、活动性消化性溃疡、大便潜血持续阳性（若基线时大便潜血阳性，可复查）考虑；如果复查仍为阳性，应考虑食管胃十二指肠镜检查（EGD）；如果 EGD 提示食管胃静脉曲张有出血风险，则该患者将被排除）。
6. 有遗传性或获得性出血倾向（如凝血功能障碍）或血栓形成倾向的患者，如血友病患者；目前正在或最近（10 天内）口服或注射全剂量抗凝剂或溶栓剂以达到治疗目的的患者（预防性使用低剂量阿司匹林或低分子肝素是可以接受的）。
7. 正在接受或最近（在前 10 天内）接受阿司匹林（>325 mg/d（最大抗血小板剂量））或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑的患者。
8. 6个月内有血栓或栓塞病史，包括脑血管事件（短暂性脑缺血发作、脑出血和脑梗塞）和肺栓塞。
9. 患有无法控制的心脏病或相关症状的患者，例如，(1) NYHA > 2 的心力衰竭（附录 5）或 UCG 显示 LVEF 450ms（男性）； QTc>470ms(女)(QTc按Fridericia定律计算，若QTc异常，可间隔2分钟，连续测量3次，取平均值)。
10. 药物或治疗未控制的高血压患者（SBP≥140 mmHg或DBP≥90 mmHg）（基于≥2次测量并取平均值）；或有高血压急症或高血压脑病病史的患者。
11. 在过去 6 个月内患有严重血管疾病（例如，需要手术修复的主动脉瘤或近期外周动脉血栓形成）的患者。
12. 有严重、未愈合或开放性伤口、活动性溃疡或未经治疗的骨折的患者。
13. 前4周内接受过大手术（诊断除外），或预计在试验期间接受大手术的患者。
14. 无法吞咽药片、吸收不良综合征或任何可能影响胃肠道吸收的疾病的患者。
15. 不能用穿刺或近期手术来解释的腹腔积气患者。
16. 之前或现在有脑转移的患者
17. 患有不受控制的全身性疾病的患者，包括但不限于：糖尿病、高血压、肺纤维化、急性肺病、间质性肺病、肝硬化、心绞痛和严重心律失常。
18. 患有间质性肺炎或间质性肺病，或有间质性肺炎或间质性肺病病史需要激素治疗，或有其他肺纤维化、器质性肺炎（如闭塞性细支气管炎）、尘肺、药源性肺炎、特发性肺炎等可能干扰治疗的患者免疫相关肺毒性的诊断和管理；或筛选时CT影像提示活动性肺炎或肺功能严重受损的患者。 放射性肺炎在辐射场是可以接受的。 患有活动性结核病的患者将被排除在外。
19. 患有活动性自身免疫性疾病或有可能复发的自身免疫性疾病病史的患者（包括但不限于：自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退[仅通过激素替代治疗控制的患者治疗是可以接受的]）将被排除在外；可接受不需要全身治疗的皮肤病患者，包括白斑、牛皮癣和脱发；接受胰岛素治疗控制的 T1DM 患者，或成年后不需要干预的完全缓解的儿童哮喘患者；需要支气管扩张剂干预的哮喘患者将被排除在外。
20. 前14天内接受过免疫抑制药物或全身性激素治疗以达到免疫抑制效果（泼尼松>10mg/d或等效激素）的患者。
21. 在前 14 天内接受强 CYP3A4/CYP2C19 诱导剂包括利福平（及其类似物）和贯叶连翘或强 CYP3A4/CYP2C19 抑制剂的患者。
22. 对任何单克隆抗体或抗血管生成靶向药物有严重过敏史的患者。
23. 4周内有过严重感染的患者，包括但不限于：感染、菌血症、重症肺炎并发症住院治疗；或在前 2 周内接受过口服或静脉内治疗性抗生素治疗的患者（预防性使用抗生素 [例如，预防尿路感染或 COPD 恶化] 是可以接受的）。
24. 患有先天性或获得性免疫缺陷的患者（例如，感染 HIV 的患者）
25. 既往接受过抗PD-1疗法或其他靶向PD-1/PD-L1的免疫疗法或酪氨酸激酶抑制剂疗法的患者。
26. 可接受非靶病灶姑息性放疗以控制症状，但应至少提前 2 周完成且不良事件未恢复至≤CTCAE 1 级
27. 在之前 28 天内接种过减毒活疫苗的患者，或预计在 sintilimab 治疗期间或最后一剂 sintilimab 后 60 天内接种疫苗的患者。
28. 注册前4周内接受过抗肿瘤细胞毒化疗、生物疗法（如单克隆抗体）、免疫疗法（如IL-2或干扰素）或其他研究药物的患者。
29. 患者有其他可能影响结局或导致戒断的因素（由研究者判断），包括酗酒、吸毒、其他需要联合治疗的严重疾病（包括精神疾病）、化验指标显着异常、家庭或社会因素这可能会影响患者的安全。

30. 除以下情况外，既往接受过抗肿瘤治疗且既往毒性反应未恢复至 CTCAE 0-1 级的患者：

    1. 脱发;
    2. 色素沉着;
    3. 外周神经毒性恢复至 < CTCAE 2 级；
    4. 放射治疗引起的长期毒性无法恢复（研究人员判断）。
31. 患有活动性结核病（TB）并正在接受抗结核治疗，或筛查前 1 年内接受过抗结核治疗的患者。
32. 怀孕或哺乳期患者。 -