Anlotinibi yhdistelmänä PD1:n ja Gemcitabine Plus(+)sisplatiinin kanssa ei-leikkaukseen kelpaavaa tai metastaattista sappitiesyöpää varten

Sisällyttämiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat vapaaehtoisia ja allekirjoittavat tietoisen suostumusasiakirjan.
2. Ikä 18-70 vuotta (mukaan lukien 18 ja 70 vuotta), ei sukupuolitoivomuksia.
3. Odotettu elossaoloaika ≥ 12 viikkoa
4. ECOG-suorituskykytila ​​0 tai 1 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
5. Hedelmällisessä iässä olevien naisten raskaustestin tulee olla negatiivinen 28 päivää ennen rekisteröintiä ja tehokas ehkäisymenetelmä hoitojakson aikana tulee ottaa käyttöön 60 päivän kuluessa viimeisen annoksen ottamisesta. Tässä tutkimuksessa hedelmällisessä iässä olevat naiset määritellään seksuaalisesti kypsiksi naisiksi, joilla: 1) ei ole aiemmin tehty kohdun tai kahdenvälisen munasarjan poistoa; 2) luonnollinen vaihdevuodet < jatkuvat 24 kuukautta (syöpähoidon jälkeinen amenorrea ei estä hedelmällisyyttä) (eli kuukautiset milloin tahansa edeltävien yhtäjaksoisten 24 kuukauden aikana); Hedelmällisessä iässä olevien miespuolisten puolisoiden tulee myös noudattaa yllä olevia ehkäisyvaatimuksia.

6. Riittävä elinten toiminta.

   Verikoe (ei verensiirtoa, ei G-CSF:n käyttöä eikä korjauslääkitystä 14 päivän aikana ennen seulontaa):

   1. neutrofiilien määrä ≥ 1,5×109/l
   2. verihiutaleet ≥ 75×109/l

   3. hemoglobiini ≥ 90g/l

      Biokemiallinen testi (ei albumiinisiirtoa 14 päivää ennen seulontaa):

   4. seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × yläraja normaali (ULN) tai kreatiniinipuhdistuma > 50 ml/min;
   5. kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 × ULN (kokonaisbilirubiini ≤ 3 × ULN potilailla, joilla on Gilbertin oireyhtymä);
   6. AST ja ALT ≤ 2,5 × ULN; potilailla, joilla on maksametastaaseja, ASAT ja ALAT ≤ 5 × ULN;
   7. INR ≤ 2,3 tai protrombiiniaika (PT) ylittää normaalin kontrollialueen ≤ 6 sekuntia;

   8. virtsan proteiini < 2+ (jos virtsan proteiinia ≥ 2+, 24 tunnin virtsan proteiinin kvantitointia voidaan harkita ja jos 24 tunnin virtsan proteiinin määrä < 1,0 g, potilas voidaan ottaa mukaan).

      Sydämen toiminta:

   9. NYHA < luokka 3;
   10. LCEF ≥ 50 %;
7. Potilailla, joilla on aktiivinen HBV-infektio: HBV-DNA:n tulee olla < 500 IU/ml (jos mitataan kopiolla/ml, HBV-DNA:n tulee olla
8. Potilaiden ravitsemustilan tulee olla riittävä, eli BMI:n ≥ 18 kg/m2, painon ≥ 40 kg ja albumiinin ≥ 3,0 g/dl.
9. Histologisesti ja/tai sytologisesti vahvistettu diagnoosi paikallisesta pitkälle edenneestä tai metastaattisesta kolangiokarsinoomasta (mukaan lukien intrahepaattinen kolangiokarsinooma, ekstrahepaattinen kolangiokarsinooma ja sappirakon syöpä), joka on parantumaton eikä leikattavissa.
10. Vähintään yksi mitattavissa oleva leesiokohta (RECIST-versio 1.1). Kasvaimen etenemisen kohdeleesio aikaisemmalla sädehoidolla tai paikallisesti käsitellyllä alueella voidaan katsoa mitattavissa olevana.

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista ehdoista, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet systeemistä hoitoa edenneen ei-leikkauskelvottomaan tai metastasoituneen kolangiokarsinooman vuoksi, suljetaan pois. Neoadjuvantti- tai adjuvanttihoito on hyväksyttävää, jos hoito on saatu päätökseen vähintään 6 kuukautta ennen satunnaistamista eikä se ole edennyt.
2. Potilaat, jotka kärsivät muista aktiivisista pahanlaatuisista kasvaimista 5 vuoden sisällä tai joilla on rinnakkain kolangiokarsinooma, lukuun ottamatta riittävästi hoidettuja paikallisia kasvaimia, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: tyvisolu- tai okasolusyöpä, pinnallinen virtsarakon syöpä, in situ eturauhassyöpä, in situ kohdunkaulan syöpä ja in situ situ rintasyöpä.
3. Potilaat, jotka valmistautuvat tai joille on aiemmin tehty elin- tai allogeeninen luuydinsiirto.
4. Potilaat, joilla on oireinen kohtalainen tai vaikea askites, joka vaatii paracenteesia ja vedenpoistoa (paitsi potilaat, joiden kuvantaminen osoittaa lievää askitesta, mutta ei kliinisiä oireita); tai potilaille, joilla on hallitsematon tai kohtalainen ja vaikea keuhkopussin tai sydänpussin effuusio.
5. Potilaat, joilla on ollut maha-suolikanavan verenvuotoa edellisten 6 kuukauden aikana tai maha-suolikanavan verenvuototaipumusta, esim. ruokatorven suonikohjuja, joihin liittyy verenvuotoriski, aktiivinen mahahaava, jatkuvasti positiivinen ulosteen piilevä veri (jos ulosteen piilevä veri on positiivinen lähtötilanteessa, reexa voi olla positiivinen harkitaan; jos uudelleentutkimus on edelleen positiivinen, esophagogastroduodenoscopy (EGD) -tutkimusta tulee harkita; jos EGD viittaa esophagogastriseen suonikohjuun, johon liittyy verenvuotoriski, potilas suljetaan pois).
6. Potilaat, joilla on perinnöllinen tai hankittu verenvuototaipumus (esim. hyytymishäiriö) tai trombofilia, esim. hemofiliapotilaat; tai potilaat, jotka saavat parhaillaan tai äskettäin (edellisten 10 päivän aikana) täyden annoksen antikoagulanttia tai trombolyyttisiä aineita suun kautta tai injektiona terapeuttisiin tarkoituksiin (pienen annoksen aspiriinin tai pienimolekyylisen hepariinin profylaktinen käyttö on hyväksyttävää).
7. Potilaat, jotka saavat tai ovat äskettäin saaneet (edellisten 10 päivän aikana) aspiriinia (> 325 mg/d (maksimi verihiutaleiden vastainen annos)) tai dipyridamolia, tiklopidiinia, klopidogreelia ja silostatsolia.
8. Potilaat, joilla on ollut tromboosi tai embolia edellisten 6 kuukauden aikana, mukaan lukien aivoverisuonitapahtumat (lyhytaikainen iskeeminen kohtaus, aivoverenvuoto ja aivoinfarkti) ja keuhkoembolia.
9. Potilaat, joilla on hallitsematon sydänsairaus tai asiaankuuluvia oireita, esim. (1) sydämen vajaatoiminta, jossa NYHA > 2 (liite 5) tai UCG, jossa LVEF 450 ms (mies); QTc > 470 ms (nainen) (QTc lasketaan Friderician lain mukaan; jos QTc on epänormaali, se voidaan mitata jatkuvasti 3 kertaa 2 minuutin välein keskiarvon perusteella).
10. Potilaat, joilla on lääkkeellä tai hoidolla hallitsematon verenpaine (SBP≥140 mmHg tai DBP≥90 mmHg) (perustuu ≥2 mittaukseen ja otetaan keskiarvo); tai potilaat, joilla on ollut hypertensiivinen hätätilanne tai hypertensiivinen enkefalopatia.
11. Potilaat, joilla on vaikeita verisuonitauteja (esim. leikkausta vaativa aortan aneurysma tai äskettäin perifeerinen valtimotromboosi) edellisten 6 kuukauden aikana.
12. Potilaat, joilla on vaikeita, parantumattomia tai avoimia haavoja ja aktiivisia haavaumia tai hoitamattomia murtumia.
13. Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus (paitsi diagnoosi) edeltävien 4 viikon aikana tai joille odotetaan tehtävän suuren leikkauksen koejakson aikana.
14. Potilaat, jotka eivät pysty nielemään tabletteja tai joilla on imeytymishäiriö tai mikä tahansa sairaus, joka voi vaikuttaa ruoansulatuskanavan imeytymiseen.
15. Potilaat, joilla on aeroperitoneum, jota ei voida selittää pistoksella tai äskettäisellä leikkauksella.
16. Potilaat, joilla on aivometastaaseja aiemmin tai tällä hetkellä
17. Potilaat, jotka kärsivät hallitsemattomista systeemisistä sairauksista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: diabetes, verenpainetauti, keuhkofibroosi, akuutti keuhkosairaus, interstitiaalinen keuhkosairaus, kirroosi, angina pectoris ja vaikea rytmihäiriö.
18. Potilaat, joilla on interstitiaalinen keuhkokuume tai ILD tai joilla on aiemmin ollut interstitiaalinen keuhkokuume tai hormonihoitoa vaativa ILD, tai joilla on muu keuhkofibroosi, orgaaninen keuhkokuume (esim. obliteroiva bronkioliitti), pneumokonioosi, lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume ja idiopaattinen keuhkokuume, joka saattaa häiritä immuunijärjestelmään liittyvän keuhkotoksisuuden diagnosointi ja hallinta; tai potilaat, joilla on CT-kuva, joka viittaa aktiiviseen keuhkokuumeeseen tai vakavasti heikentyneeseen keuhkojen toimintaan seulonnan aikana. Säteilykeuhkokuume on hyväksyttävä säteilykentällä. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi, suljetaan pois.
19. Potilaat, jotka kärsivät aktiivisesta autoimmuunisairaudesta tai joilla on ollut autoimmuunisairaus, joka voi uusiutua (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: autoimmuunihepatiitti, interstitiaalinen keuhkokuume, uveiitti, enteriitti, hypofysiitti, vaskuliitti, munuaistulehdus, kilpirauhasen liikatoiminta ja kilpirauhasen vajaatoiminta [potilaat, joita hoidetaan vain hormonikorvaushoidolla terapia ovat hyväksyttäviä]) suljetaan pois; potilaat, joilla on ihottuma, joka ei vaadi systeemistä hoitoa, mukaan lukien vitiligo, psoriaasi ja hiustenlähtö, ovat hyväksyttäviä; potilaat voittavat insuliinihoidolla hallitun T1DM:n, tai potilaat, joilla on täysin helpottunut lapsuuden astma, joka ei vaadi toimenpiteitä aikuisiässä, hyväksytään; keuhkoputkia laajentavaa hoitoa vaativat astmapotilaat suljetaan pois.
20. Potilaat, jotka ovat saaneet immunosuppressiivisia lääkkeitä tai systeemistä hormonihoitoa immunosuppression saavuttamiseksi (prednisoni> 10 mg/d tai hormoneja, joilla on vastaava vaikutus) edeltävien 14 päivän aikana.
21. Potilaat, jotka ovat saaneet voimakasta CYP3A4/CYP2C19-induktoria, mukaan lukien rifampiinia (ja sen analogeja) ja hypericum perforatum -bakteeria tai voimakasta CYP3A4/CYP2C19-induktoria edellisten 14 päivän aikana.
22. Potilaat, joilla on ollut vakavia allergioita jollekin monoklonaaliselle vasta-aineelle tai antiangiogeenisille kohdennetuille lääkkeille.
23. Potilaat, joilla on ollut vaikea infektio edellisten 4 viikon aikana, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: infektio, bakteremia ja vakavan keuhkokuumeen komplikaatiot, jotka johtivat sairaalahoitoon; tai potilaat, jotka ovat saaneet terapeuttisia antibiootteja suun kautta tai suonensisäisesti edeltävien 2 viikon aikana (antibioottien profylaktinen käyttö [esim. virtsatieinfektion tai keuhkoahtaumatautien paheneminen] on hyväksyttävää).
24. Potilaat, joilla on synnynnäinen tai hankittu immuunipuutos (esim. HIV-tartunnan saaneet potilaat)
25. Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet anti-PD-1-hoitoa tai muita PD-1/PD-L1-tautiin kohdistuvia immuunihoitoja tai tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoa.
26. Palliatiivinen sädehoito ei-kohteena olevien leesioiden oireiden hallitsemiseksi on hyväksyttävää, mutta se tulee suorittaa vähintään 2 viikkoa ennen haittatapahtumien toipumista ≤CTCAE-asteen 1 tasoon.
27. Potilaat, jotka ovat saaneet heikennettyä elävää rokotetta edeltävien 28 päivän aikana tai joiden odotetaan saavan rokotteen sintilimabihoidon aikana tai 60 päivän sisällä viimeisen sintilimabiannoksen jälkeen.
28. Potilaat, jotka ovat saaneet kasvainten vastaista sytotoksista kemoterapiaa, bioterapiaa (esim. monoklonaalinen vasta-aine), immunoterapia (esim. IL-2 tai interferoni) tai muita tutkimuslääkkeitä 4 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.
29. Potilaat, joilla on muita tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa tuloksiin tai johtaa vetäytymiseen (tutkijan arvioimana), mukaan lukien alkoholin väärinkäyttö, huumeiden väärinkäyttö, muu vakava sairaus (mukaan lukien mielisairaus), joka vaatii yhdistelmähoitoa, merkittävästi poikkeava laboratoriotestiindeksi ja perhe- tai yhteiskuntatekijät jotka voivat vaikuttaa potilasturvallisuuteen.

30. Potilaat, jotka ovat saaneet aiemmin kasvainhoitoa ja aiempaa toksisuutta, eivät ole toipuneet CTCAE-asteeseen 0-1, lukuun ottamatta seuraavia sairauksia:

    1. hiustenlähtö;
    2. hyperpigmentaatio;
    3. perifeerinen neurotoksisuus palautui < CTCAE-asteelle 2;
    4. sädehoidon aiheuttama pitkäaikainen toksisuus ei voi toipua (tutkijan arvioimana).
31. Potilaat, joilla on aktiivinen tuberkuloosi (TB) ja jotka saavat anti-TB-hoitoa tai jotka ovat saaneet anti-TB-hoitoa vuoden sisällä ennen seulontaa.
32. Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. -